Factores pronósticos y predictivos de respuesta en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello

Abstract

Introducció:

Els carcinomes escamosos de cap i coll (CECC) són tumors que es diagnostiquen freqüentment en una fase localment avançada, fet que condiciona un modest pronòstic. Tot i el maneig multidisciplinari, presenten una supervivència global (SG) menor a 40% als 5 anys, deguda a 50-60% de recurrències locals i 20-30% de metàstasi a distància als 2 anys. Per tot això, hi ha una necessitat de detectar biomarcadors que ens ajudin a seleccionar la millor modalitat terapèutica per a cada pacient i a desenvolupar noves estratègies que reverteixin les resistències als tractaments convencionals.

Objectius:

Amb la hipòtesi que els nivells d'expressió de gens implicats en les vies de reparació de l'ADN i l'activació de la via de l'transductor de senyal i activador de la transcripció 3 (STAT3) poden jugar un paper pronòstic i predictiu de resposta a diferents tractaments de CECC, avaluem la correlació dels primers amb l'eficàcia a l'quimioradioteràpia (QRT) amb platí i de la segona amb la de la combinació de paclitaxel i cetuximab.

Material i mètodes:

Per avaluar el primer objectiu, vam determinar els nivells d'expressió d'ARNm dels gens BRCA1, RAP80, proteïna 1 de unió a p53 (53BP1), mediador del punt de control de el dany de l'ADN 1 (MDC1) i RNF8, tots ells relacionats amb la reparació de l'ADN, i els correlacionem amb la resposta i la SG en 72 pacients amb CECC localment avançat (CECC-LA) tractats amb carboplatí setmanal AUC 2 i radioteràpia (RT).

Per avaluar el segon objectiu, analitzem retrospectivament les mostres tumorals disponibles de 52 pacients d'una sèrie amb CECC recurrent / metastàsic (CECC R / M) tractats amb paclitaxel i cetuximab entre 2008 i 2017, i vam determinar els nivells transcripcionals de STAT3, l'expressió de STAT3 fosforilat (pSTAT3) i la hipermetilació de promotor del gen de la fosfatasa T de proteïna tirosina de tipus receptor (PTPRT).

Resultats:

A la primera sèrie, la resposta completa (RC) a la QRT va ser significativament superior en els pacients que tenien tumors amb nivells baixos de 53BP1 en comparació amb aquells amb tumors amb nivells elevats, i s'acompanyava d'una tendència a una millor SG. Per a un petit grup de pacients amb tumors amb baixa expressió de 53BP1 i BRCA1 o RAP80 alt, la taxa de RC encara era superior.

A la segona sèrie, 58,82% dels tumors van presentar metilació de promotor de PRPRT i aquesta es va associar significativament amb una menor taxa de resposta (TR) a paclitaxel i cetuximab. La sobreexpressió de la proteïna pSTAT3 es va detectar en el 66,67% dels tumors i també es va correlacionar amb resistència a el tractament, encara que no es van obtenir diferències significatives.

Conclusions:

En el nostre primer treball vam observar que l'eficàcia de la RT en combinació amb carboplatí en el tractament de CECC-LA es correlaciona amb els nivells d'expressió d'ARNm de 53BP1 i que els nivells d'expressió d'ARNm de BRCA1 i RAP80 semblen reforçar el seu valor predictiu .

En el nostre segon treball, l'activació de la via STAT3, valorada per la sobreexpressió de pSTAT3 i regulada per la metilació de l'promotor de PTPRT, prediu resistència a paclitaxel i cetuximab en CECC R/M.

Introducción:

Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CECC) son tumores que se diagnostican frecuentemente en una fase localmente avanzada, hecho que condiciona un modesto pronóstico. A pesar del manejo multidisciplinar, presentan una supervivencia global (SG) menor al 40% a los 5 años, debida a un 50-60 % de recurrencias locales y un 20-30% de metástasis a distancia a los 2 años. Por todo esto, existe una necesidad de detectar biomarcadores que nos ayuden a seleccionar la mejor modalidad terapéutica para cada paciente y a desarrollar nuevas estrategias que reviertan las resistencias a los tratamientos convencionales.

Objetivos:

Con la hipótesis de que los niveles de expresión de genes implicados en las vías de reparación del ADN y la activación de la vía del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) pueden jugar un papel pronóstico y predictivo de respuesta a diferentes tratamientos del CECC, evaluamos la correlación de los primeros con la eficacia a la quimiorradioterapia (QRT) con platino y de la segunda con la de la combinación de paclitaxel y cetuximab.

Material y métodos:

Para evaluar el primer objetivo, determinamos los niveles de expresión de ARNm de los genes BRCA1, RAP80, proteína 1 de unión a p53 (53BP1), mediador del punto de control del daño del ADN 1 (MDC1) y RNF8, todos ellos relacionados con la reparación del ADN, y los correlacionamos con la respuesta y la SG en 72 pacientes con CECC localmente avanzado (CECC-LA) tratados con carboplatino semanal AUC 2 y radioterapia (RT).

Para evaluar el segundo objetivo, analizamos retrospectivamente las muestras tumorales disponibles de 52 pacientes de una serie con CECC recurrente/metastásico (CECC R/M) tratados con paclitaxel y cetuximab entre 2008 y 2017, y determinamos los niveles transcripcionales de STAT3, la expresión de STAT3 fosforilado (pSTAT3) y la hipermetilación del promotor del gen de la fosfatasa T de proteína tirosina de tipo receptor (PTPRT).

Resultados:

En la primera serie, la respuesta completa (RC) a la QRT fue significativamente superior en los pacientes que tenían tumores con niveles bajos de 53BP1 en comparación con aquellos con tumores con niveles elevados, y se acompañaba de una tendencia a una mejor SG. Para un pequeño grupo de pacientes con tumores con baja expresión de 53BP1 y BRCA1 o RAP80 alto, la tasa de RC todavía era superior.

En la segunda serie, 58,82% de los tumores presentaron metilación del promotor de PRPRT y ésta se asoció significativamente con una menor tasa de respuesta (TR) a paclitaxel y cetuximab. La sobreexpresión de la proteína pSTAT3 se detectó en el 66,67% de los tumores y también se correlacionó con resistencia al tratamiento, aunque no se obtuvieron diferencias significativas.

Conclusiones:

En nuestro primer trabajo observamos que la eficacia de la RT en combinación con carboplatino en el tratamiento del CECC-LA se correlaciona con los niveles de expresión de ARNm de 53BP1 y que los niveles de expresión de ARNm de BRCA1 y RAP80 parecen reforzar su valor predictivo.

En nuestro segundo trabajo, la activación de la vía STAT3, valorada por la sobrexpresión de pSTAT3 y mediada por la metilación del promotor de PTPRT, predice resistencia a paclitaxel y cetuximab en CECC R/M.

Background:

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are tumors that are frequently diagnosed in a locally advanced phase, a fact that determines a bad prognosis. Despite multidisciplinary management, they have a 5-year overall survival (OS) of less than 40%, due to 50-60% local recurrences and 20-30% 2-year distant metastases. For this reason, there is a need to detect biomarkers that help us to select the best therapeutic modality for each patient and develop new strategies to reverse resistance to conventional treatments.

Objectives:

With the hypothesis that the expression levels of genes involved in DNA repair pathways and the activation of the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathway may play a prognostic and predictive role in response to different HNSCC treatments, we evaluated the correlation of the first ones with the efficacy of chemoradiotherapy (CRT) with platinum and of the second ones with that of the combination of paclitaxel and cetuximab.

Material and methods:

To evaluate the first endpoint, we determined the mRNA expression levels of the genes BRCA1, RAP80, p53-binding protein 1 (53BP1), mediator of DNA damage checkpoint 1 (MDC1) and RNF8, all of them related to DNA repair and correlated them with response and OS in 72 patients with locally advanced HNSCC (LA-HNSCC) treated with weekly AUC 2 carboplatin and radiotherapy (RT). To evaluate the second endpoint, we retrospectively analyzed the available tumor samples from 52 patients from a series with recurrent / metastatic HNSCC (R / M HNSCC) treated with paclitaxel and cetuximab between 2008 and 2017, and we determined the transcriptional levels of STAT3, the expression of phosphorylated STAT3 (pSTAT3), and the hypermethylation of the receptor-type tyrosine-protein phosphatase T (PTPRT) promoter.

Results:

In the first series, the complete response (CR) to CRT was significantly higher in patients who had tumors with low levels of 53BP1 compared to those with tumors with elevated levels, and a trend towards better OS. For a small group of patients with tumors with low expression of 53BP1 and high BRCA1 or RAP80 expression, the CR rate was still higher.

In the second series, 58.82% of the tumors presented PRPRT promoter methylation and it was significantly associated with a lower response rate to paclitaxel and cetuximab. The overexpression of the pSTAT3 protein was detected in 66.67% of the tumors and was also correlated with resistance to treatment, although no significant differences were reached.

Conclusions:

In our first work we observe that the efficacy of RT in combination with carboplatin in the treatment of LA-HNSCC is correlated with the levels of expression of 53BP1 mRNA, and that the levels of expression of BRCA1 mRNA and RAP80 seem to reinforce its predictive value.

In our second work, the activation of the STAT3 pathway measured by the overexpression of pSTAT3 and mediated by the methylation of the PTPRT promoter

predicts resistance to paclitaxel and cetuximab in R / M HNSCC.