Evaluación de una estrategia terapéutica para el cáncer de mama triple negativo basada en el secretoma de células madre mesenquimales del cérvix uterino

Abstract

El cáncer de mama es una proliferación clonal de células neoplásicas con origen en la mama. En el año 2020 el tumor de mama se convirtió en la principal causa de cáncer en todo el mundo, originando la mayor mortalidad, por cáncer, en las mujeres de los países desarrollados. El cáncer de mama triple negativo, definido por la falta de expresión del receptor de estrógeno (RE) y progesterona (RP), así como del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), constituye un problema de salud pública debido a su alta morbilidad y mortalidad. Las pruebas indican que el desarrollo del tumor y la progresión hacia un fenotipo maligno dependen no sólo de las células cancerosas en sí mismas, sino que también están profundamente influenciadas por la reactividad del estroma tumoral. Debido a la ausencia de dianas terapéuticas, la quimioterapia tiene un papel clave en el tratamiento. Las células madre mesenquimales (CMMs) son células madre adultas multipotenciales con propiedades inmuno-moduladoras y con potencial efecto antitumoral dependiendo de su origen tisular. En este estudio se han aislado y caracterizado células madre mesenquimales de cérvix uterino (hUCESCs) obtenidas de frotis citológicos, para estudiar el efecto combinado de su secretoma, también llamado medio condicionado (MC-hUCESCs) y de la quimioterapia (paclitaxel) sobre una línea celular de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231). El análisis del MC-hUCESCs sugiere que una red de señalización paracrina compleja podría estar implicada en el potencial antitumoral de las hUCESCs, así como su sitio de origen, la zona de transición cervical humana, ya que tiene características únicas que justifican biológicamente las diferentes acciones de las hUCESCs y del MC-hUCESCs. El presente estudio demuestra, in vitro, que la administración del MC-hUCESCs combinado con quimioterapia (paclitaxel) a una línea celular de cáncer de mama altamente invasivo, tiene un efecto sinérgico inhibitorio de la proliferación celular, así como de la capacidad de invasión de la línea celular MDA-MB-231. A la luz de su potencial antitumoral, el método de aislamiento celular mínimamente invasivo, misma técnica que para el cribado rutinario de cáncer de cuello uterino, y el hecho de que la liofilización de su medio condicionado (MC) conserva las propiedades originales, hacen que las hUCESCs sean buenas candidatas para aplicaciones experimentales o clínicas. Este estudio proporciona conocimientos y perspectivas para el desarrollo futuro de terapias contra el cáncer, combinando MC-hUCESCs con otros tratamientos terapéuticos.

Breast cancer is a clonal proliferation of neoplastic cells that starts in the breast. In 2020, the breast tumor has become the main cause of cancer worldwide and causes the highest mortality, due to cancer, in women in developed countries. Triple-negative breast cancer, defined by a lack of expression of estrogen and progesterone receptor as well as human epidermal growth factor receptor 2, constitutes a public health issue due to its high morbidity and mortality. Evidence indicates that tumor development and progression towards a malignant phenotype depend, not only on cancer cells themselves, but are also deeply influenced by tumor stroma reactivity. Due to the absence of therapeutic targets, chemotherapy has a key role in treatment. Mesenchymal stem cells are multipotential adult stem cells with immunomodulatory properties and a potential antitumour effect depending on their tissue origin. In this study, mesenchymal stem cells from de uterine cervix (hUCESCs) obtained from cytological smears, have been isolated and characterized to study the combined effect of their secretome, also called conditioned medium (hUCESCs - CM) and chemotherapy (paclitaxel) on a triple negative breast cancer cell line (MDA-MB-231). Analysis of hUCESCs-CM suggests that a complex paracrine signaling network could be involved in the antitumour potential of hUCESCs, as well as their site of origin, the human cervical transition zone, as it has unique characteristics that biologically justify the different actions of hUCESCs and hUCESCs - CM. The present study shows that, the in vitro administration of hUCESCs - CM combined with chemotherapy (paclitaxel) to a highly invasive breast cancer cell line, has a synergistic inhibitory effect on cell proliferation, as well as on invasion capacity of the MDA-MB-231 cell line. Due to their antitumour potential, the minimally invasive cell isolation method, the same technique as for routine cervical cancer screening, and the fact that lyophilization of their conditioned medium (CM) conserves original properties, make hUCESCs as good candidates for experimental or clinical applications. The present study provides insights and perspectives for the future development of anticancer therapy combine hUCESCs- CM with others therapeutic treatments.