Neuroinflammation and insulin resistance underly cognitive impairment. Sex differences and potential treatments

Abstract

Neuroinflammation and insulin resistance are two correlated processes. Abscisic acid(ABA) is a phytohormone also found in mammals. In a model of neuroinflammation induced by high fat diet(HFD), ABA administration rescued memory alterations and prevented pro-inflammatory markers’ increase. Furthermore, ABA restored the HFD-induced changes in insulin receptor substrates, IRS1 and IRS2. Inflammation has been proposed a contributing factor in attention-deficit-hyperactivity-disorder(ADHD). In a pilot study, female and male mice seem to display differences in ADHD symptomatology. ABA administration appeared to also affect differentially males and females. The role of IRS1 and IRS2 isolated from inflammation has not been fully established.We used AAV expressing shRNA targeting IRS1 into hippocampus of female and male rats. Female rats showed spatial and recognition memory deficits but males only showed spatial memory alterations. In medial septum, we observed reduced synaptophysin levels on shIRS1-AAV fibers, suggesting impaired synaptic plasticity. Thus, IRS1 is required for proper neuronal activity.

Neuroinflamación y resistencia a insulina son dos procesos correlacionados. Ácido abscísico(ABA) es una fitohormona que también está en mamíferos. En un modelo de neuroinflamación inducida por dieta alta en grasa, ABA mejora alteraciones en memoria y previene el aumento de marcadores proinflamatorios. Además, ABA restaura los cambios en sustratos-del-receptor-de-insulina, IRS1 e IRS2. La inflamación se ha propuesto como factor que contribuye al trastorno-por-déficit-de-atención-e-hiperactividad. En un estudio piloto, ratones hembra y macho parecen presentar diferencias en sintomatología. ABA parece afectar también de forma distinta ambos sexos. El papel de IRS1/IRS2 en ausencia de inflamación se desconoce. Inyectamos un AAV expresando shARN anti-IRS1 en hipocampo de ratas macho y hembra. Las hembras mostraron déficits de memoria espacial y de reconocimiento;los machos únicamente de memoria espacial. En septum medial, observamos niveles reducidos de sinaptofisina en fibras shIRS1-AAV, indicando alteraciones en plasticidad sináptica. Por tanto, IRS1 se requiere para una correcta actividad neuronal.