Novel digital neuropathology methods applied to neurodegenerative diseases

Abstract

Cada tres segons alguna persona al món desenvolupa demència. Les malalties neurodegeneratives, amb la malaltia d’Alzheimer (MA), la malaltia de Parkinson i la demència frontotemporal com les formes més predominants, són un grup de desordres que afecten a milions de persones arreu del món. La neuropatologia de mostres post-mortem humanes encara és necessària per esclarir els mecanismes subjacents alterats en les malalties neurodegeneratives. En aquesta tesis hem combinat immunoassaigs clàssics, tècniques de microscopia òptica i eines computacionals automatitzades per investigar la neuroinflamació i l’acumulació anormal de proteïnes en les malalties neurodegeneratives. En particular, hem investigat alteracions dels astròcits i cèl·lules glials en la MA i altres taupaties. Hem aprofitat les tècniques de super-resolució emergents i hem aplicat i optimitzat l’array tomography (AT) combinant-lo amb stimulated emission depletion microscopy (STED) per estudiar les plaques d’amiloide humanes a nivell nanomètric. Finalment, hem aplicat mètodes digitals i l’AT per analitzar quantitativament els canvis cerebrals en un pacient tractat amb un inhibidor de BACE-1. Aquests tres treballs il·lustren com les eines digitals poden integrar-se amb els mètodes neuropatològics clàssics per la investigació de la MA i altres malalties neurodegeneratives.

Cada tres segundos alguien en el mundo desarrolla demencia. Las enfermedades neurodegenerativas, con la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal como las formas más prevalentes, son un grupo de desórdenes que afectan a millones de personas alrededor del mundo. La neuropatología de muestras post-mortem humanas aún es necesaria para esclarecer los mecanismos subyacentes alterados en las enfermedades neurodegenerativas. En esta tesis hemos combinado immunoensayos clásicos, técnicas de microscopía óptica y herramientas computacionales automatizadas para investigar la neuroinflamación y la acumulación anormal de proteínas en las enfermedades neurodegenerativas. En particular, hemos investigado alteraciones de los astrocitos y células gliales en la EA y otras taupatías. Hemos aprovechado las técnicas de super-resolución emergentes y hemos aplicado y optimizado el array tomography (AT) combinándolo con stimulated emission depletion microscopy (STED) para estudiar las placas de amiloide humanas a nivel nanométrico. Finalmente, hemos aplicado métodos digitales y AT para analizar cuantitativamente los cambios cerebrales en un paciente tratado con un inhibidor de BACE-1. Estos tres trabajos ilustran cómo las herramientas digitales pueden integrarse con los métodos neuropatológicos clásicos para la investigación de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas.

Every 3 seconds someone in the world develops dementia. Neurodegenerative diseases (NDDs) with Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and frontotemporal dementia (FTD) as the most prevalent forms are a group of disorders affecting millions of people worldwide. Neuropathology of post-mortem human samples is still needed to elucidate the underlying altered mechanisms of NDDs. In this thesis we combined classical immunoassays, light microscopy techniques and automated computational tools in order to investigate neuroinflammation and abnormal protein accumulation in NDDs. In particular, we investigated astrocytic and glial abnormalities in AD and other tauopathies. We took advantage of emerging super-resolution techniques and applied and optimized array tomography (AT) combined with stimulated emission depletion microscopy (STED) to study human amyloid plaques at a nanoscale level. Finally, we applied digital methods and AT to quantitative analyse the brain changes in a patient treated with a BACE-1 inhibitor. These three works illustrate how digital tools can be integrated with classical neuropathological methods in the investigation of AD and other NDDs.