Estudio de los mecanismos de la fase aguda del ictus que favorecen el desarrollo de epilepsia

Abstract

L’ictus és la causa més freqüent d’epilèpsia a partir dels 60 anys. Amb els factors de risc descrits no podem identificar quins pacients desenvoluparan epilèpsia. Després d’un ictus poden aparèixer crisis simptomàtiques agudes resultants de les alteracions metabòliques transitòries secundàries al dany cerebral agut o crisis epilèptiques tardanes. Aquestes últimes succeeixen després d’un període de latència durant el que es produeixen canvis moleculars implicats en el procés d’epileptogènesis, responsable de convertir un teixit cerebral no epileptogen en un teixit capaç de generar crisis de manera espontània. Actualment, la funció d’aquests marcadors no ha estat estudiada. L’anàlisi dels factors clínics i biomarcadors ens permetria conèixer els mecanismes del desenvolupament de l’epilèpsia i identificar potencials marcadors moleculars predictius. També ens ajudaria a identificar dianes moleculars per a futures estratègies terapèutiques moduladores o preventives. L’objectiu d’aquest estudi es descriure quins factors clínics i marcadors moleculars s’associen a l’aparició d’epilèpsia postictus i proposar un model predictiu que combini aquests factors per a detectar els pacients amb més risc de desenvolupar epilèpsia després d’un ictus. Analitzem un panell de 14 biomarcadors en una cohort de 1115 pacients amb ictus agut (isquèmic i hemorràgic) prèviament inclosos a l’estudi Stroke-Chip, per a l’anàlisi de les crisis simptomàtiques agudes (n=964) i d’epilèpsia postictus (n=895). Es van avaluar tots els pacients i es va examinar el desenvolupament d’epilèpsia i els factors clínics i biomarcadors sanguinis associats. També vam evaluar retrospectivament l’aparició de crisis simptomàtiques agudes i els factors associats. Vam utilitzar el model de regressió de Cox per a identificar les variables i els biomarcadors independents associats amb les crisis simptomàtiques agudes i amb l’epilèpsia. En el nostre estudi cinquanta-un pacients (5,7%) van desenvolupar epilèpsia. Un valor a l’escala NIHSS > o = 8 (HR=4,013; 95% CI: 2,123-7,586; p<0,001) i la història de crisis simptomàtiques agudes (HR=4,038; 95% CI: 1,802-9,045; p<0,001) van ser els factors de risc associats. Els biomarcadors predictius per a l’epilèpsia van ser els nivells < 1,234 de S100B, els nivells < 2,496 de HsC70 i els nivells > 1,203 d’endostatina. Trenta-vuit pacients (3,9%) van presentar crisis simptomàtiques agudes. Un valor a l’escala NIHSS més alt (OR=1,046; 95% CI: 1,001 — 1,094; p=0,044) i l’ictus hemorràgic (OR = 2,133; 95% CI: 1,010 — 4,504; p=0,047) van ser els factors predictius independents. Els biomarcadors que es van associar a l’aparició de crisis simptomàtiques agudes van ser els nivells >0,326 de NCAM (OR= 2,625; 95% CI: 1,271 — 5,420; p=0,009) i els nivells <0,013 de TNF-R1 (OR= 3,334; 95% CI: 1,414 — 7,864). L’àrea sota la corba ROC del model predictiu va ser superior quan es van utilitzar les variables clíniques i els biomarcadors de forma combinada tant per a les crisis simptomàtiques agudes (73,5%; 95% CI: 65,1%—81,9%) vs (64%; 95% CI: 55%—72,9%) com per a l’epilèpsia postictus (74,3%; 95% CI: 65,2%-83,3%) vs (68,9%; 95% CI: 60,3%-77,6%).Com a conclusió, un valor a l’escala NIHSS > o = 8 i la història de crisis simptomàtiques agudes, els nivells baixos de S100B, Hsc70 i els nivells elevats d’endostatina s’associen de manera independent a l’epilèpsia postictus. Un valor més elevat a l’escala NIHSS, l’ictus hemorràgic, els nivells baixos de TNF-R1 i els nivells alts de NCAM són predictors independents per a les crisis simptomàtiques agudes. La combinació de les variables clíniques amb els biomarcadors contribuiria a detectar els pacientsamb més probabilitat de presentar crisis simptomàtiques agudes i epilèpsia postictus.

El ictus es la causa más frecuente de epilepsia a partir de los 60 años. Los factores de riesgo descritos no son suficientes para predecir que pacientes desarrollarán epilepsia. Después de un ictus agudo pueden aparecer crisis sintomáticas agudas como resultado de las alteraciones metabólicas transitorias secundarias al daño cerebral agudo o crisis epilépticas tardías. En este último caso, las crisis ocurren después de un periodo de latencia durante el que se producen múltiples cambios moleculares implicados en lo que se conoce como epileptogénesis, proceso responsable de convertir un tejido cerebral no epileptógeno en un tejido capaz de generar crisis epilépticas de manera espontánea. Actualmente, la función de los marcadores que intervienen en este proceso no ha sido muy estudiada. El análisis de los factores clínicos y biomarcadores permitiría conocer los mecanismos del desarrollo de la epilepsia e identificar potenciales marcadores moleculares predictivos. Además, ayudar a identificar potenciales dianas moleculares para futuras estrategias terapéuticas moduladoras o preventivas de la epilepsia postictus.

El objetivo de este proyecto es describir que factores clínicos, y marcadores moleculares se asocian a la aparición de epilepsia postictus y proponer un modelo predictivo que combine dichos factores para detectar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar epilepsia después del ictus. Para ello analizamos un panel de 14 biomarcadores en una cohorte de 1115 pacientes con ictus agudo (isquémico y hemorrágico) previamente incluidos en el estudio Stroke-Chip, para el análisis de las crisis sintomáticas agudas (n=964) y de epilepsia post ictus (n=895). Se reevaluaron todos los pacientes y se examinó el desarrollo de epilepsia y los factores clínicos y biomarcadores sanguíneos asociados. Además, evaluamos retrospectivamente la aparición de crisis sintomáticas agudas y los factores asociados. Utilizamos el modelo de regresión de Cox para identificar las variables y los biomarcadores independientes asociados con las crisis sintomáticas agudas y con la epilepsia. En nuestro estudio cincuenta y un pacientes (5,7%) desarrollaron epilepsia. El NIHSS > o = 8 (HR=4,013; 95% CI: 2,123-7,586; p<0,001) y la historia de crisis sintomáticas agudas (HR=4,038; 95% CI: 1,802-9,045; p<0,001) fueron los factores de riesgo independientemente asociados. Los biomarcadores predictivos para epilepsia fueron los niveles < 1,234 de S100B los niveles < 2,496 de HsC70 y los niveles > 1,203 de endostatina. Treinta y ocho pacientes (3,9%) presentaron crisis sintomáticas agudas. Un valor de NIHSS más elevado (OR=1,046; 95% CI: 1,001 — 1,094; p=0,044) y el ictus hemorrágico (OR = 2,133; 95% CI: 1,010 — 4,504; p=0,047) fueron los factores predictivos independientes. Los biomarcadores que se asociaron independientemente a la aparición de crisis sintomáticas agudas fueron los niveles >0,326 de NCAM (OR= 2,625; 95% CI: 1,271 — 5,420; p=0,009) y los niveles <0,013 de TNF-R1 (OR= 3,334; 95% CI: 1,414 — 7,864). El área bajo la curva ROC del modelo predictivo fue mayor cuando se utilizaron las variables clínicas y los biomarcadores de forma combinada tanto para las crisis sintomáticas agudas(73,5%; 95% CI: 65,1%—81,9%) vs (64%; 95% CI: 55%—72,9%) como para la epilepsia postictus (74,3%; 95% CI: 65,2%-83,3%) vs (68,9%; 95% CI: 60,3%-77,6%). En conclusión, el NIHSS > o = 8 y la historia de crisis sintomáticas agudas, los niveles bajos de S100B, Hsc70 y los niveles elevados de endostatina se asocian de manera independiente a la epilepsia postictus. Un mayor valor en la escala de NIHSS, el ictus hemorrágico, los niveles bajos de TNF-R1 y los niveles altos de NCAM son predictores independientes para las crisis sintomáticas agudas. La combinación de las variables clínicas juntos con los biomarcadores ayudaría a detectar los pacientes con mayor probabilidad de presentar de crisis sintomáticas agudas o desarrollar epilepsia postictus.

Stroke is the most frequent cause of epilepsy over 60 years. The present clinical risk factors are not enough to predict which patients are at greater risk of post-stroke epilepsy. Stroke related seizures can be triggered by acute metabolic disturbances secondary to brain damage (early-onset seizures) or appear spontaneously after a latent period of epileptogenesis (late-onset seizures or epilepsy). The epileptogenesis process involve multiple molecular changes that will make the brain tissue capable of generating spontaneous seizures. The role of these molecules after an acute stroke event has not been widely investigated. The study of clinical factors and blood biomarkers would let us deep into the mechanisms of the development of epilepsy and to identify some predictive biomarker. Thus, it will be helpful to investigate future modifying or preventive treatment strategies. We aimed to describe clinical factors and biomarkers present during acute stroke and analyze their association with stroke related seizures. In addition, we aimed to design a predictive model combining those factors to identify the patients who are at higher risk of developing post-stroke epilepsy and thus, to better understand the epileptogenesis mechanisms. From a cohort of 1115 acute stroke patients (ischemic and hemorrhagic) previously included in the Stroke-Chip study, a panel of 14 biomarkers was evaluated for the analysis of early-onset seizures (n=964) and post-stroke epilepsy (n=895). All the patients were reevaluated for the analysis of the development of epilepsy and the clinical factors and blood biomarkers associated. In addition, we retrospectively analyzed early-onset seizures and their related factors. Multiple Cox regression models were used to identify clinical variables and biomarkers independently associated with epilepsy. In our study fifty-one patients (5.7%) developed post-stroke epilepsy. NIHSS > or = 8 (HR=4.013; 95% CI: 2.123-7.586; p<0.001) and early-onset seizures (HR=4.038; 95% CI: 1.802-9.045; p<0.001) were the risk factors independently associated. Independent blood biomarkers predictive of epilepsy were levels <1.234 of S100B, levels <2.496 of Hsc70 and levels >1.203 of endostatin. Thirty-eight patients (3.9%) had early-onset seizures. A greater NIHSS (OR=1.046; 95% CI: 1.001 — 1.094; p=0.044) and hemorrhagic stroke (OR = 2.133; 95% CI: 1.010 — 4.504; p=0.047) were the risk factors independently associated. Independent blood biomarkers predictive of early-onset seizures were levels >0.326 of NCAM (OR= 2.625; 95% CI: 1.271 — 5.420; p=0.009) and levels <0.013 of TNF-R1 (OR= 3.334; 95% CI: 1.414 — 7.864; p=0,006). The area under the ROC curve of the predictive model was stronger when clinical variables were combined with blood biomarkers than when they were used alone for epilepsy (74.3%; 95% CI: 65.2%-83.3%) vs (68.9%; 95% CI: 60.3%-77.6%) and early-onset seizures (73.5%; 95% CI: 65.1%—81.9%) vs (64%; 95% CI: 55%—72.9%). The predictive clinical risk factors for post stroke epilepsy were a NIHSS > or = 8 and having early-onset seizures. A higher NIHSS and hemorrhagic stroke were independently associated with a greater risk of early-onset seizures. Regarding blood biomarkers, down-regulated levels of S100B and Hsc70 and up-regulated levels of endostatin were independently associated with the development of epilepsy. Lower levels of TNF-R1 and higher levels of NCAM were predictive of early-onset seizures. The combination of both clinical variables and biomarkers would be helpful to identify the patients who are more likely to have either early-onset seizures or post-stroke epilepsy.