Metabolic stress and tumor progression : a role for glutamine in fibroblast migration

Abstract

Tumors are complex tissues composed by multiple cell types, such as cancer associated fibroblasts (CAFs), that facilitate the invasive behavior of tumor cells. When we examined their nutrient requirements, we observed that CAFs rely much more on glutamine than epithelial tumor cells; consequently, they are more sensitive to glutaminase inhibition. Glutamine-dependence in CAFs promotes their migration and invasion towards this amino acid when challenged with a gradient of glutamine. Moreover, fibroblasts support the collective invasion of epithelial tumor cells towards glutamine, a process that is governed by TGF-β/Snail1-dependent fibroblast activation. Fibroblasts migrating towards glutamine present a polarized distribution of Akt2, that is modulated by the E3 ubiquitin ligase TRAF6 in response to TGF-β stimulation and glutamine availability. In addition, the depletion of this Akt isoform prevents the effect of these cells on epithelial tumor invasion. Therefore, these results demonstrate that the high dependence on glutamine of CAFs promotes nutrient-driven tumor invasion.

Els tumors son teixits complexos compostos per diversos tipus cel·lulars, així com els fibroblasts associats a tumors (CAFs), que fomenten un comportament invasiu en cèl·lules canceroses. A l’examinar els requeriments nutricionals d’aquestes cèl·lules, vàrem observar que els CAFs són molt més dependents a glutamina que les cèl·lules tumorals epitelials. En conseqüència, els CAFs són més sensibles a la inhibició de l’enzim glutaminasa. La seva dependència a glutamina promou tant la migració com la invasió dels CAFs cap a aquest aminoàcid. A més, els fibroblasts promouen la invasió col·lectiva de cèl·lules tumorals epitelials cap a un gradient de glutamina, en un procés governat per l’activació de fibroblast depenent de TGF-β i Snail1. Al migrar cap a glutamina, els fibroblasts presenten una distribució polaritzada d’Akt2, que està regulada per la ubiqüitina-lligasa TRAF6 en resposta a TGF-β i la disponibilitat de glutamina. La depleció d’Akt2 prevé l’efecte dels CAFs en la invasió de cèl·lules canceroses. Així doncs, aquests resultats demostren que l’alta dependència a glutamina promou la invasió tumoral estimulada per nutrients.