Control of integrin-mediated mechanoresponse by binding partners and force loading rates

Abstract

This thesis is a study on the integrin-mediated mechanoresponse by binding partners and force loading rates. Regarding the binding partners, here we demonstrate an alternative and counter-intuitive mechanism, by which another adaptor protein (ZO-1) promotes activation but decreases mechanical resistance. Because such mechanical regulation is bound to impact in downstream mechanosensing processes, this provides an interesting and novel way to regulate cell adhesion, mechanoresponse, and function in general. Regarding the force loading rates, our results show that force loading rates drive mechanosensing by increasing reinforcement and adhesion growth at the local adhesion level, in a talin-dependent way. However, if mechanically induced deformations are too high or too fast, the cytoskeleton fluidizes, thereby decreasing force loading rates and mechanosensing. This provides a unifying mechanism to understand how cells respond not only to directly applied forces, but also to passive mechanical stimuli such as tissue rigidity or ECM ligand distribution. Further, it also provides a framework to understand how the seemingly opposed concepts of reinforcement and fluidization are coupled to drive mechanosensing.

La tesis es un estudio sobre el control de la respuesta mécanica de las células mediada por integrinas mediante la unión de otras proteínas y pendientes de carga de fuerzas. Respecto a la unión de otras proteínas, hemos mostrado cómo la proteína adaptadora ZO-1 promueve la activación pero disminuye la resistencia mecánica de la integrina a5b1. Respecto a las pendientes de carga de fuerzas, hemos mostrado cómo las dichas pendientes de carga de fuerzas promueven el crecimiento de adhesiones a nivel local de una forma dependiente de talina. Sin embargo, si las pendientes son demasiado abruptas, hemos mostrado cómo se fluidiza el citoesqueleto, disminuyendo las pendientes de carga de fuerzas y la sensibilidad mecánica de las células. Esto provee un mecanismo unificado para entender cómo las células responden a la aplicación de fuerzas y a otros estímulos pasivos como la rigidez de la matriz extracelular o la distribución de ligandos. También proponemos un marco para entender cómo el mecanismo de refuerzo y la fluidización pueden estar acoplados en la sensibilidad mecánica de las células.