New roles for Snail1 -expressing CAF during primary tumor progression and secondary niche colonization

Abstract

Snail1 is the master regulator of the Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) and is also crucial for fibroblast activation upon TGFβ signaling. In cancer, Snail1 expression in primary tumors correlates with the appearance of metastasis. We have previously shown that Snail1-expressing cancer-associated fibroblasts (CAF) enhance metastasis. Here we demonstrate that Snail1-expressing CAF attenuate the anti-tumor effector immune response. We observed that Snail1-expressing CAF determine macrophages to present a pro-tumor phenotype in vitro and in the in vivo model of breast cancer MMTV-PyMT what enhanced tumor progression. Moreover, in the context of metastasis, we show that Snail1-dependent TGFβ-induced activation of liver fibroblasts is determinant for colorectal cancer colonization of the organ. Snail1-expressing CAF determine cancer cell evasion of the adaptive anti-tumor effector immunity. In consequence, the absence of Snail1 prevents CAF activation in newly formed metastases and allows immune rejection. These new roles for Snail1-expressing CAF during primary tumor progression and secondary niche colonization increase the relevance of Snail1 protein in oncology.

Snail1 és el principal regulador de la Transició Epiteli-Mesènquima (EMT, per les sigles en anglès) i també resulta crucial per a l’activació dels fibroblasts en presència de TGFβ. En càncer, l’expressió de Snail1 en tumors primerencs correlaciona amb l’aparició de metàstasis. Prèviament, el nostre grup va demostrar que els fibroblasts actius associats a tumors (CAF) que expressen Snail1 desencadenen metàstasis. Aquí demostrem que els CAF que expressen Snail1 atenuen la resposta immunitària efectora anti-tumoral. Hem observant que els CAF que expressen Snail1 determinen un fenotip pro-tumoral en macròfags in vitro i també in vivo fent servir el model de càncer de mama MMTV-PyMT on la progressió tumoral es veia accentuada. En el context metastàtic, mostrem que l’activació dels fibroblasts del fetge induïda per TGFβ és determinant per a la colonització d’aquest òrgan per part del càncer colorectal. Els CAF que expressen Snail1 determinen que les cèl·lules del càncer evadeixin la resposta immunitària anti-tumoral. En conseqüència i malgrat la senyalització per TGFβ, l’absència de Snail1 anul·là la presència de CAF actius en les noves metàstasis i foren rebutjades. Aquestes noves funcions dels CAF que expressen Snail1 durant la progressió del tumor primari i la colonització d’un nínxol secundari incrementen la rellevància de la proteïna Snail1 en oncologia.