Asociación de Sistemas Nanoestructurados con Fluorometolona para el Tratamiento de Enfermedades Inflamatorias

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
dc.contributor.author
González Pizarro, Roberto Carlos
dc.date.accessioned
2019-06-07T07:53:00Z
dc.date.available
2020-05-23T02:00:15Z
dc.date.issued
2019-05-24
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/667032
dc.description
Programa de Doctorat en Investigació, Desenvolupament i Control de Medicaments
en_US
dc.description.abstract
En el abordaje terapéutico de las enfermedades inflamatorias oculares se han utilizado tanto fármacos antiinflamatorios no esteroideos como corticoides en diferentes formas de dosificación, con la finalidad de devolver la homeostasis ocular. En el tratamiento de aquellos estados inflamatorios oculares que afectan estructuras del segmento anterior, generalmente los fármacos se administran en forma gotas oftálmicas, las cuales presentan un limitado efecto farmacológico, debido a las rutas de eliminación precorneales como la renovación lagrimal, que permite el acceso a los tejidos intraoculares de un 5% de la formulación instilada. Cuando el segmento posterior del ojo se ve afectado, la utilización de formas invasivas de administración como los implantes y las inyecciones intraoculares, conllevan a la incomodidad para el paciente y dificultan la adherencia al tratamiento. Particularmente, la utilización de corticoides en inflamaciones de la úvea (uveítis) causadas por enfermedades sistémicas como el Lupus, manifiestan un aumento de la presión intraocular como efecto secundario. Sin embargo, la Fluorometolona (FMT) es un corticoide de potencia moderada utilizado para el tratamiento de alergias e inflamaciones del segmento anterior del ojo sin inducir modificaciones apreciables de la presión intraocular (uno de los principales efectos adversos de estos fármacos). De acuerdo a lo anterior, el objetivo principal de este trabajo fue el desarrollo y caracterización de sistemas poliméricos nanoestructurados que contienen FMT para el tratamiento de afecciones inflamatorias del segmento anterior y posterior del ojo. Se desarrollaron tres sistemas con FMT: nanopartículas (NPs) de PLGA, gel de formación in-situ con NPs y NPs funcionalizadas con péptidos de penetración celular (TAT49-57, pAntp43-58 y G2). Las NPs de PLGA, el gel y las NPs funcionalizadas, demostraron características fisicoquímicas adecuadas para la administración ocular. Las NPs de PLGA y el gel termosensible mostraron un perfil biofarmaceútico de liberación sostenida de la FMT. Los tres sistemas desarrollados presentaron una óptima tolerancia ocular, demostrada por pruebas in vitro (MTT y HET-CAM®) e in vivo (test de Draize). Los ensayos de eficacia antiinflamatoria ocular evidenciaron que las NPs de PLGA y el gel de formación in-situ tienen un efecto significativamente mayor en la disminución de la inflamación comparado con el fármaco comercial. Por otro lado, las NPs funcionalizadas con TAT49-57 y G2, fueron las que exhibieron un efecto mayor en la disminución de la expresión de citoquinas proinflamatorias, evidenciándose, además, una internalización in vitro e in vivo mayor que con el péptido pAntp43-58. En conclusión, según los resultados obtenidos, los sistemas nanoestructurados con FMT desarrollados podrían constituir una nueva estrategia para el tratamiento de la inflamación ocular. Particularmente, las NPs serían útiles en el tratamiento diurno y el gel termosensible en el mantenimiento de una terapia nocturna.
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dc.description.abstract
In the therapeutic approach to ocular inflammatory diseases, both non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids have been used in different dosage forms with the aim of restoring ocular homeostasis. In the treatment, those ocular inflammatory states that affect structures of the anterior segment are generally administered as eye drops dosage form, which present a limited pharmacological effect, due to the precorneal elimination routes such as tear turnover, which allows access to intraocular tissues of 5% of the instilled formulation. When the posterior segment of the eye is affected, invasive forms of administration, such as implants and intraocular injections, lead to discomfort for the patient and make adherence to treatment difficult. In particular, the use of corticoids in inflammations of the uvea (uveitis) caused by systemic diseases such as Lupus, show an increase in intraocular pressure as a side effect. However, Fluorometholone (FMT) is a moderately potent corticosteroid used to treat allergies and inflammations of the anterior segment of the eye without inducing appreciable changes in intraocular pressure (main adverse effects of these drugs). According to the above, the main objective of this work was the development and characterization of polymeric nanostructured systems containing FMT for the treatment of inflammatory conditions of the anterior and posterior segment of the eye. Three systems were developed with FMT: PLGA nanoparticles (NPs), in-situ forming gel with NPs and functionalized NPs with cell-penetrating peptides (TAT49-57, pAntp43-58 and G2). PLGA NPs, gel and functionalized NPs demonstrated physicochemical characteristics suitable for ocular administration. The PLGA NPs and the thermosensitive gel showed a biopharmaceutical profile of sustained release of FMT. The three developed systems presented an optimal ocular tolerance, demonstrated by in vitro (MTT and HET-CAM®) and in vivo (Draize) tests. Ocular anti-inflammatory efficacy trials showed that PLGA NPs and in-situ forming gel have a significantly greater effect in reducing inflammation than the commercial drug. On the other hand, the NPs functionalized with TAT49-57 and G2, exhibited a greater effect in the reduction of the expression of proinflammatory cytokines, evidencing, in addition, an internalization in vitro as in vivo greater than with the peptide pAntp43-58. In conclusion, according to the results obtained, the nanostructured systems with FMT developed could constitute a new strategy for the treatment of ocular inflammation. In particular, NPs would be useful in daytime treatment and thermosensitive gel in the maintenance of nocturnal therapy.
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dc.format.extent
181 p.
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dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
spa
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dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
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dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Oftàlmia
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dc.subject
Oftalmía
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dc.subject
Ophthalmia
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dc.subject
Nanopartícules
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dc.subject
Nanopartículas
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dc.subject
Nanoparticles
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dc.subject
Polímers en medicina
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dc.subject
Polímeros en medicina
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dc.subject
Polymers in medicine
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dc.subject
Medicaments peptídics
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dc.subject
Medicamentos peptídicos
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dc.subject
Peptide drugs
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dc.subject
Gels (Farmàcia)
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dc.subject
Geles (Farmacia)
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dc.subject
Gels (Pharmacy)
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dc.subject.other
Ciències de la Salut
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dc.title
Asociación de Sistemas Nanoestructurados con Fluorometolona para el Tratamiento de Enfermedades Inflamatorias
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dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
615
en_US
dc.contributor.director
García López, María Luisa
dc.contributor.director
Espina García, Marta
dc.contributor.tutor
García López, María Luisa
dc.embargo.terms
12 mesos
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dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


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