Resposta T específica contra antígens de la microbiota comensal en la malaltia de Crohn i inhibició de RORγt com a estratègia terapèutica

Abstract

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad Inflamatoria que puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo. Aunque su etiología no está del todo clara, la hipótesis prevalente indica que se produce a causa de una pérdida de tolerancia contra la mlcrobiota comensal. La presencia de anticuerpos en el suero en un porcentaje importante de los pacientes con EC refuerza esta hipótesis. Esto sugiere que debe existir una respuesta T específica contra la microbiota comensal. No obstante, aunque las células T son consideradas uno de los elementos más importantes en la patogénesls de la EC, su especificidad antlgénlca y su naturaleza no se han estudiado con profundidad. En el primer estudio se demuestra la existencia de células T memoria especificas para diferentes antígenos de la mlcroblota comensal en Individuos sanos y en pacientes con EC. Las células presentes en los enfermos presentan una mayor capacidad prollferatlva. Además, las células T CD4+ específicas para 3 proteínas de la mlcroblota comensal (FlaX, A4-fla2 y YldX), presentan un perfil Th17/Th1 únicamente en los pacientes con EC. Esta respuesta caracterizada por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-22, CCL20, IFN-y y TNF-o promueve la sobreexpreslón de qulmloclnas capaces de atraer a células Thl 7 y a neutrófilos, siendo un mecanismo para amplificar y mantener la Inflamación en estos pacientes. En el segundo estudio se testó un antagonista de RORyt (81119) que Inhibe de manera específica la transcripción de los genes relacionados con la vía Th17 en las PBMCs estimuladas con los antígenos derivados de la mlcroblota comensal. Sin embargo, este lnhlbidor ocasiona una sobreexpreslón de los genes relacionados con la vía de las células Treg pero preserva las respuestas Thl y Th2. Por otro lado, las criptas Intestinales que se hablan cultivado con los sobrenadantes que provenían de los linfocitos T CD4+ que se hablan tratado con el lnhlbldor, muestran una menor expresión de CXCLl, CXCL8 y CCL20. Además, el 81119 reduce significativamente la transcripción de Ill 7 y de IL26 en muestras que provienen de colon y de íleon de pacientes con EC, sin afectar la transcripción de IL22. El 81119 muestra un efecto más Intenso en las muestras fleales, ya que la expresión de los genes IL23R, CSF2, CXCL1, CXCL8 y S100A8 disminuye en presencia del antagonista, mientras que la expresión de DEFAS aumenta. Finalmente, el B1119 es capaz de reducir los marcadores cllnlcos, macroscópicos y moleculares de la colitis en un modelo experimental de esta enfermedad. Asl pues, nuestros resultados muestran fa existencia de una respuesta T memoria contra la mlcrobiota comensal, así como también apoyan el desarrollo clínico de fármacos inhlbldores de RORyt para modular la vla Th17 en la EC.