dc.contributor
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.contributor.author
Huerga Encabo, Hector
dc.date.accessioned
2019-03-01T16:32:34Z
dc.date.available
2020-12-16T17:00:19Z
dc.date.issued
2018-11-16
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/666035
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.publisher
Universitat Pompeu Fabra
dc.rights.license
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Type I interferon
dc.subject
HSC quiescence
dc.subject
Gene expression
dc.subject
Interferón tipo I
dc.subject
Expresión génica
dc.subject
Quiescencia de las HSC
dc.title
Analysis of transcription mechanisms that limit type I interferon responses
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.contributor.authoremail
hector.huerga@upf.edu
dc.contributor.director
López Rodríguez, M. Cristina
dc.contributor.director
Aramburu, José (Aramburu Beltrán)
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dcterms.abstract
Activation of IFN-I production has pleiotropic and diverse effects depending on the cell type that sense IFN-I. In this thesis, we characterize NFAT5 as a negative regulator of the expression of IFN-I genes. This work defines for the first time a precise molecular mechanism that inhibits the expression of IFNB1. We show that NFAT5 binds the IFNB1 promoter. We identified a binding site for NFAT5 at the IFNB1 promoter that overlaps with a binding site for IRF3, the master regulator of IFNβ. This overlapping causes a competition between IRF3 and NFAT5 that limits IFNβ production. We characterized how NFAT5 deficiency in vivo cause enhanced activation of the IFN-I pathway and improved control of viral load, but also could lead exacerbated HSC exit from quiescence, making them vulnerable to exhaustion. These results highlight the complex balance between beneficial and detrimental effects of increasing IFN-I response. Overall this thesis confirms NFAT5 as a pleiotropic regulator of innate immune responses.
dcterms.abstract
La activación de la producción de IFN-I tiene efectos pleiotrópicos y diversos dependiendo del tipo de célula que detecta el IFN-I. Teniendo en cuenta su amplio rango de efectos, la expresión de IFN-I debe estar estrechamente controlada. Esta tesis define por primera vez un mecanismo molecular preciso que inhibe la expresión de IFN beta. Mostramos la unión de NFAT5 al promotor del IFN beta, en concreto identificamos un sitio de unión para NFAT5 en dicho promotor que se superpone con un sitio de unión para IRF3, el regulador principal de IFNβ. Esta superposición provoca una competencia entre IRF3 y NFAT5 que limita la producción de IFNβ. Caracterizamos cómo la deficiencia de NFAT5 in vivo causa una mayor activación de la vía del IFN-I y en consecuencia una respuesta antiviral mejorada, pero también conlleva una activación exacerbada de las células madre hematopoyéticas, haciéndolas más vulnerables a la extenuación. Estos resultados resaltan el complejo equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales del aumento de la respuesta al IFN-I. En general, esta tesis confirma NFAT5 como un regulador pleiotrópico de la respuesta inmunitaria innata.
dc.description.degree
Programa de doctorat en Biomedicina
