Deubiquitinating enzymes stabilizing Snail1 transcription factor : a role for USP27X in epithelial-to-mesenchymal transition

Abstract

Cancer cells undergo epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) to dissociate from the primary tumor and to survive to chemotherapy. EMT is controlled by Snail1, a transcriptional factor also required for the activation of cancer-associated fibroblasts (CAFs). Snail1 is short-lived in normal epithelial cells as a consequence of the coordinated and continuous ubiquitination by several F-box specific E3 ligases. We have performed a siRNA screening to identify deubiquitinases (enzymes removing the ubiquitin chains conjugated to a substrate), increasing Snail1 stability and identified the Ubiquitin Specific Protease 27X (USP27X) as an enzyme that interacts with, deubiquitinates and stabilizes Snail1. We observed that USP27X modulate EMT features through the stabilization of Snail1, such as tumor cell invasion, cancer metastasis and chemo-resistance. In addition, USP27X is essential for the TGFβ-induced EMT and the activation of CAFs modulated by this cytokine. To summarize, we identified USP27X as a new modulator of Snail1 stabilization and its repression could prevent the metastatic and chemo-resistant proteins of the tumoral cells.

Les cèl·lules canceroses inicien un procés anomenat transició epiteli-mesènquima (EMT, per l’acrònim en anglès de epithelial-to-mesenchymal transition), per escapar del tumor primari i tornar-se resistents a la quimioteràpia. Aquest procés està estrictament regulat pel factor de transcripció Snail1 que, a més a més, és requerit per l’activació dels fibroblasts que envolten el tumor. Snail1 és una proteïna amb una vida mitja molt curta en les cèl.lules epitelials; això es deu a que és contínuament ubiqüitinat per l’activitat coordinada que exerceixen diferents enzims anomenats ligases d’ubiqüitina. Fent un screening de siRNAs, vam identificar deubiqüitinases (enzims que remouen la ubiqüitina) que podrien estar involucrades a l’estabilització de Snail1 i vam caracteritzar la USP27X com un enzim que interacciona, deubiqüitina i estabilitza aquest factor. Vam observar que USP27X modula a través de l’estabilització d’Snail1 trets relacionats amb la EMT com la invasió, la metàstasi i la quimioresistència de les cèl·lules tumorals. A més a més, USP27X és crucial per la inducció de la EMT i l’activació de fibroblasts depenents de TGFβ. En resum, hem caracteritzat USP27X com una proteïna clau en el control de l’estabilització d’Snail1 i el bloqueig d’aquesta deubiqüitinasa podria contrarestar les capacitats metastàtiques i quimioresistents de les cèl·lules tumorals.