Paper del sistema GAS6-TAM en el remodelat ventricular post infart agut de miocardi

Abstract

La reparació cardíaca postinfart agut de miocardi és un procés actiu on la inflamació i la esferocitosi de cèl·lules apoptòtiques són factors clau. La inflamació és molt variable entre individus i una resposta excessiva pot tenir conseqüències catastròfiques a nivell tissular. El sistema proteínic de lligam-receptor GAS6-TAM intervé en la modulació de la resposta inflamatòria i la esferocitosi, i s´ha relacionat amb la fibrosi en diverses patologies.

En aquest treball es mesuren els nivells plasmàtics de GAS6 i del receptor AXL (forma part dels receptors TAM) en la fase aguda i als 6 mesos, en 227 pacients amb infart amb elevació del segment ST sotmesos a angioplàstia primària, i es comparen amb una població control. S´avalua la relació entre aquests marcadors i la presència d´insuficiència cardíaca, remodelat ventricular i fibrosi miocàrdica remota, mesurada mitjançant el càlcul del volum extracel·lular (VEC) per ressonància magnètica en la fase aguda i als 6 mesos.

Hem detectat un augment progressiu dels valors de sAXL (part soluble de AXL) des de la fase aguda fins als 6 mesos postinfart, fet que suggereix una activació del sistema GAS6-TAM en el moment de l´infart agut, que es manté durant tot el procés de cicatrització. A més, aquest augment en els nivells de sAXL és més pronunciat en pacients que presenten insuficiència cardíaca, sense que hi hagi correlació amb els nivells de pèptid natriurètic atrial, marcadors de necrosi miocàrdica ni els paràmetres de disfunció ventricular esquerra. Els valors de sAXL són més alts en els pacients que desenvolupen remodelat ventricular advers (augment >20% en el diàmetre telediastòlic del ventricle esquerre entre la ressonància inicial i als 6 mesos) i es correlacionen també amb la fibrosi miocàrdica difusa (mesurada en els segments miocàrdics no infartats).

Donats els resultats obtinguts, és raonable pensar que el sistema GAS6-TAM intervingui en processos d´inflamació i reparació miocàrdica a llarg termini.

El fet que els nivells de AXL circulant en la fase aguda de l´infart es correlacionin amb el remodelat advers durant el seguiment i amb la fibrosi miocàrdica difusa, fan plantejar que la detecció precoç d´aquesta proteïna pugui ser útil com a marcador pronòstic. Al ser un marcador independent de la determinació de BNP o el tamany de l´infart, ajudaria a identificar aquells potencials casos on valdria la pena intensificar la supressió del sistema renina-angiotensina-aldosterona o del sistema simpàtic durant els mesos posteriors a l´esdeveniment coronari. El fet que els nivells de sAXL siguin més alts en pacients amb insuficiència cardíaca, confirma l´important paper que juga aquest sistema en la inflamació crònica i el seu potencial valor pronòstic.

Per altra banda, s´han evidenciat menors nivells plasmàtics del lligam GAS6 en la fase aguda en els pacients amb infart en comparació al grup control. Aquests nivells augmenten durant els 6 mesos posteriors, arribant a valors comparables amb els controls sans. Aquest fet fa pensar que els menors nivells de GAS6 plasmàtic estarien associats a un major risc d´esdeveniments aguts, i podria utilizar-se com un marcador de risc, podent-se intensificar el control dels factors de risc cardiovascular i el tractament amb estatines en aquells pacients amb nivells més baixos. El sistema GAS6-TAM podria intervenir en una nova via molecular relacionada amb la inflamació tissular i vascular i la insuficiència cardíaca.

During the acute phase of an ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), necrotic myocytes are progressively replaced by fibrotic tissue by an active and complex process involving multiple cell types. Inflammation is highly variable across individuals and an excessive response can have catastrophic consequences. The GAS6-TAM system (ligand-receptor) play an important role in inflammation regulation and efferocytosis after cardiac injury. In the present work, plasmatic GAS6 and AXL (TAM receptor) levels were measured in the acute phase and at 6 months after STEMI in 227 patients treated with primary percutaneous coronary intervention and are compared with a control group.

A progressive increase in plasma AXL levels were found after STEMI suggesting that GAS6–TAM activation is triggered at the moment of the acute event and remains activated during the healing period. Patients who presented heart failure and cardiac remodeling had higher AXL values. Plasma AXL levels also correlated with the extracellular volume (ECV) measured by T1 mapping in the remote myocardium. It is reasonable to speculate whether the GAS6–TAM system, and particularly AXL, may be involved in myocardial repair processes at long-term. This contribution may be independent of other biomarkers as natriuretic peptides or troponin, more related to the necrotic extension. These results suggest that early monitoring of plasma AXL levels after STEMI could be useful as a prognostic marker to identify those patients in whom a more aggressive renin-angiotensin-aldosterone system suppression and beta-blocker titration could be necessary. On the other hand, lower GAS6 (ligand) levels were detected in the acute phase after STEMI compared to a control group, probably reflecting a higher risk for cardiovascular events. These levels increased after 6 months being comparable to the control group. Low plasma GAS6 levels could be used as a cardiovascular risk marker and could help to identify those patients in whom a more aggressive statin treatment deserve consideration.