Apixaban en la prevención de complicaciones trombóticas: Mecanismos adicionales de su acción antihemostática

Abstract

Actualmente, de todos los Anticoagulantes de Acción Directa (ACODs) aprobados, sólo rivaroxaban ha mostrado unos resultados satisfactorios en el Síndrome Coronario Agudo (SCA); en cambio, apixaban no lo demostró. Una de las hipótesis de que apixaban no pudiera demostrar su eficacia, sin sacrificar la seguridad, incrementado los sangrados, sería que la dosis seleccionadas en este estudio fueron demasiado altas, y se deberían haber reducido respecto a las de Fibrilación Auricular (FA).

Los mecanismos de acción de apixaban apoyan su potencial uso terapéutico en la prevención de complicaciones trombóticas en el sistema vascular arterial, sin embargo los efectos de estos agentes sobre la activación y agregación plaquetaria en un modelo celular de la coagulación rico en plaquetas no se han investigado en detalle.

Esta tesis ha tratado de actualizar la información disponible sobre la farmacología y los datos clínicos de apixaban en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con FA, y la posterior evaluación y cuantificación de los efectos inhibidores de apixaban sobre diferentes aspectos de la formación de trombos en el territorio arterial (deposición de fibrina y agregación plaquetaria a índices de cizalladura arteriales; propiedades tromboelastométricas del coágulo en formación; y generación de trombina local en un modelo celular de la coagulación enriquecido en plaquetas). Para la confirmación de las hipótesis planteadas se han utilizado distintas aproximaciones experimentales en condiciones de flujo dinámico y estático con el fin de determinar si apixaban a dosis más bajas, que a las que están indicadas para la prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas, podría ser un candidato para la prevención de eventos isquémicos en el territorio arterial.

Las principales conclusiones son:

1. Apixaban mostró una acción inhibidora diferencial sobre los componentes de hemostasia primaria y secundaria dependiendo de las técnicas utilizadas para su estudio. 2. Los efectos de concentraciones crecientes (10, 40 y 160 ng/mL) de apixaban inhibieron distintamente la generación de trombina local, los parámetros tromboelastométricos durante la formación del coágulo, y la deposición de plaquetas y fibrina en los vasos dañados en los estudios con la sangre circulante. 3. En los estudios en condiciones de flujo, apixaban muestra una acción antiplaquetaria notable con las concentraciones más altas (40 y 160 ng/mL). 4. La concentración más elevada de apixaban inhibe casi completamente la formación de fibrina en los estudios en condiciones de flujo arterial. 5. Concentraciones de apixaban 4 a 16 veces inferiores a la Cmax, alcanzada con la dosis antitrombótica aprobada para FA, podrían ser adecuadas para reducir la generación de trombina, la formación de agregados de plaquetas grandes y, aun así, permitir la formación de fibrina, preservando así su contribución a la hemostasia en el contexto del SCA. 6. Los estudios en los ensayos modificados de generación de trombina mediados por plaquetas podrían ser útiles para investigar la acción antiplaquetaria de otros ACODs en la prevención de complicaciones aterotrombóticas en territorios arteriales. 7. Nuestros resultados indican que los estudios experimentales en condiciones de flujo en combinación con los ensayos de la generación de trombina modificados podrían facilitar la selección de la concentración de ACOD, la cual prevendría el reclutamiento de plaquetas relacionadas con la trombina en los trombos patológicos arteriales, reduciendo el riesgo de interferir con la formación de fibrina necesario para la consolidación de la hemostasia.

Estos datos deben permitir el desarrollo de estudios posteriores en los que se pueda establecer el efecto antitrombótico de las asociaciones de apixaban a bajas dosis, que a las que están indicadas para la prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas, con los agentes antiplaquetarios utilizados en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos.

Currently, of all approved Direct Oral Anticoagulants (DOACs), only rivaroxaban has shown satisfactory results in Acute Coronary Syndrome (ACS); On the other hand, apixaban did not demonstrate it. One of the hypotheses that apixaban was not successful could be that the selected doses in this study were too high, and should have been reduced compared to prevention of stroke in patients with atrial fibrillation (SPAF) dose.

This thesis has updated the available apixaban data in SPAF, and has evaluated and quantified of its inhibitory effects on different aspects of thrombi formation in the arterial territory with different experimental approaches, in order to determine if they were applied at lower doses than those indicated for the prevention and treatment of thromboembolic complications.

The main conclusions are:

1. Apixaban showed a differential inhibitory action on the components of primary and secondary hemostasis depending on the techniques used for its study.

2. The effects of increasing concentrations of apixaban (10, 40 and 160 ng/mL) differentially inhibited the local thrombin generation (TG), thromboelastometric parameters during clot formation, and deposition of platelets and fibrin in vessels damaged in the studies with circulating blood.

3. In studies under flow conditions, apixaban shows a remarkable antiplatelet action with the highest concentrations (40 and 160 ng/mL).

4. The highest concentration of apixaban almost completely inhibits fibrin formation in studies under arterial flow conditions.

5. Concentrations of apixaban 4 to 16 times lower than Cmax, achieved with the antithrombotic dose approved for AF, could be adequate to reduce the TG, the formation of large platelet aggregates and, nevertheless, allow the formation of fibrin, thus preserving its contribution to hemostasis in the ACS context.

6. Studies in modified platelet-mediated TG assays may be useful in investigating the antiplatelet action of other DOACs in the prevention of atherothrombotic complications in arterial territories.

7. Our results indicate that experimental studies under flow conditions in combination with modified TG assays could facilitate [DOAC] selection, which would prevent recruitment of thrombin-related platelets in pathological arterial thrombi, reducing the risk of interfering with the formation of fibrin necessary for the consolidation of hemostasis.