Testing two evolutionary theories of ageing by using public genome-wide data

Abstract

Old age comes coupled with frailty and disease and, thus, the ageing of the World’s population have spurred the interest on the causes and mechanisms of senescence. Senescence has long been a mystery, with no single universally accepted theory accounting for its ultimate evolutionary causes (if indeed these causes exist). Perhaps two of the most popular evolutionary explanations proposed so far are the Mutation Accumulation Theory of Senescence proposed by Peter Medawar in 1951 and the Antagonistic Pleiotropy Theory of Senescence, suggested by George C. Williams in 1957. The large amount of data derived from Genome-Wide Association Studies (GWAS) obtained over the last decade allows testing of both theories, provided that they can make predictions in terms of the genetic architecture of complex disease. However, if we want to take advantage from GWAS data, we need to assure that they are sound, replicable and that they contain information that is useful for our purposes. This PhD thesis deals with both goals: we first assess the quality and replicability of information on genome-disease associations and then we use it to explore the Mutation Accumulation and Antagonistic Pleiotropy theories of senescence. Knowledge about the impact of these theories will be important for an increasingly ageing population.

La época de la vejez suele venir acompañada con debilidad y enfermedad y, por tanto, este envejecimiento global de la población ha estimulado el interés en las causas y mecanismos de senescencia. La senescencia ha sido un misterio desde hace tiempo, sin ninguna teoría universalmente aceptada para explicar las causas evolutivas finales (si es que de hecho existen estas causas). Quizás dos de las explicaciones evolutivas más plausibles propuestas hasta la fecha son la Teoría de la Acumulación de Mutaciones, propuesta por Peter Medawar en 1951 y la Teoría de la Pleiotropía Antagonista sugerida por George C. Williams en 1957. La gran cantidad de datos derivada de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) obtenidos durante la última década nos permite, por primera vez, testar ambas teorías usando estos datos, dado que a partir de ellos se pueden hacer predicciones acerca de la arquitectura genética de las enfermedades complejas. Sin embargo, si queremos aprovechar estos datos de GWAS, necesitamos verificar que sean replicables y que contengan información útil para nuestros propósitos. Esta tesis doctoral se ocupa de ambos objetivos: en primer lugar evaluar la calidad y la replicabilidad de datos procedentes de GWAS, que luego usaremos para explorar las teorías de Acumulación de Mutaciones y de la Pleiotropía Antagonista de la senescencia. El conocimiento sobre el impacto de estas teorías, será importante para una población cada vez más envejecida.