Influencias genéticas y ambientales en la salud del sistema circadiano, el patrón de sueño vigilia y el horario de la comida: estudio clásico en gemelos

Abstract

Los estudios sobre la heredabilidad del sistema circadiano se han abordado de forma subjetiva (cuestionarios o registros). Sin embargo, hacen falta estudios objetivos sobre la heredabilidad de otros parámetros cronobiológicos mediante el análisis de: a) la temperatura, la actividad y la posición corporal o una combinación de ellas (TAP); b) ritmos de cortisol y melatonina; c) características del sueño; d) horarios de comida. Además, se realizan estudios genéticos para determinar asociaciones entre genes específicos o variantes génicas con fenotipos asociados a enfermedad llamados GWAs. En este sentido un GWAs identificó un polimorfismo en el gen que codifica el receptor 1B de melatonina (MTNR1B) como una variante de riesgo para la diabetes tipo 2. Por ello, nuestro objetivo es el estudio de las influencias genéticas y ambientales en la salud del sistema circadiano, el patrón de sueño-vigilia y el horario de la comida. Además, estudiar si la variante del MTNR1B, se relaciona con una intolerancia al metabolismo de la glucosa, factor de riesgo de diabetes, sobre todo cuando existe una concurrencia entre valores elevados de melatonina e ingesta. El estudio de las influencias genéticas y ambientales en la salud del sistema circadiano se realizó en 53 pares de gemelas (28 monocigóticas (MZ) y 25 dicigóticas (DZ)). Los patrones circadianos se estudiaron analizando la temperatura periférica, la actividad y la posición durante una semana y con muestras de saliva para el cortisol. Las influencias genéticas se estimaron mediante la comparación de las correlaciones de MZ y DZ y el ajuste de los modelos genéticos de ecuaciones estructurales en las variables medidas. El estudio del impacto del MTNR1B en enfermedades asociadas con la cronodisrupción como la diabetes, se realizó en 40 mujeres (20 portadoras del alelo de riesgo y 20 no portadoras). Las participantes cenaron en dos condiciones: tarde (una hora antes) y pronto (cuatro horas antes) de su hora habitual de sueño. En ambas condiciones se obtuvieron valores de glucosa en sangre justo antes de la cena y a los 30’, 60’, 90’ y 120’. Además, se recogieron muestras de saliva cada hora para la melatonina, y se midió la exposición a la luz. En ambas poblaciones se usó el cuestionario de vespertinidad-matutinidad y se rellenó un registro dietético y de características del sueño (siete días). Los resultados obtenidos en esta tesis muestran que el ritmo de temperatura, posee una heredabilidad de moderada a alta para la mayoría de sus parámetros. Estos factores genéticos apuntan a la endogenicidad como la principal causa de la coincidencia entre los ritmos de las hermanas MZ. Sin embargo, aquellos parámetros dependientes de factores ambientales son más susceptibles de cambio a través de intervenciones externas. El TAP presenta una mayor heredabilidad y proporciona datos más precisos sobre el estado del sistema circadiano que la temperatura, la actividad y la posición corporal. Por lo que el uso de variables integradoras mejora la evaluación del sistema circadiano, aumentando la carga genética y reduciendo el efecto ambiental. Existe una asociación significativa y positiva entre la duración de la siesta y la obesidad. Además, el patrón sueño-vigilia muestra heredabilidades significativas tanto en el sueño nocturno como en el diurno. Los horarios de las comidas y de variables relacionadas como el horario del sueño, el cortisol y el cronotipo presentan un mayor componente genético en la mañana, el cual va disminuyendo conforme avanza el día, dando lugar a una mayor carga ambiental en la noche. Los valores elevados de melatonina en la noche, junto con la ingesta de alimentos, causan un deterioro en la tolerancia a la glucosa. Además, este efecto se empeora en portadores homocigóticos del alelo de riesgo del MTNR1B.

Previous studies on the circadian system heritability have been approached subjectively (questionnaires or registers). However, objective studies on the heritability of other chronobiological parameters are required by the analysis of: a) temperature, activity and body position or a combination of them (TAP); b) cortisol and melatonin rhythms; c) sleep characteristics; d) timing of food intake. In addition, genetic studies are conducted to determine associations between specific genes or gene variants with disease-associated phenotypes called GWAs. In this sense, a GWAs identified a polymorphism in the gene coding for melatonin 1B receptor (MTNR1B) as a novel risk variant for type 2 diabetes. Thus, our objective is the study of genetic and environmental influences on the circadian system health, sleep-wake pattern and timing of food intake. In addition, to study whether the MTNR1B variant is related to glucose metabolism intolerance, diabetes risk factor, especially when there is a concurrence between high melatonin values and intake. The study of genetic and environmental influences on the circadian system health was performed in 53 twin pairs (28 monozygotic (MZ) and 25 dizygotic (DZ)). Circadian patterns were studied by analyzing peripheral temperature, activity and position during one week and with saliva samples for cortisol. Genetic influences were estimated by comparing the MZ and DZ correlations and adjusting the genetic models of structural equations in the measured variables. The study of the MTNR1B impact on diseases associated with chronodisruption, such as diabetes, was performed in 40 women (20 risk allele carriers and 20 non-carriers). Participants had dinner under two conditions: late (one hour before) and early (four hours before) their usual bed time. In both conditions blood glucose levels were determined by glucometer just before dinner and at 30', 60', 90 'and 120'. In addition, saliva samples were collected every hour for melatonin, and light exposure was measured. In both populations, the morning-evening questionnaire was used and a dietary record and sleep characteristics were completed (seven days). The results obtained in this thesis show that the temperature rhythm has a moderate to high heritability for most of its parameters. These genetic factors point to endogenicity as the main cause of the coincidence between the rhythms of the MZ sisters. However, those parameters dependent on environmental factors are more susceptible to change through external interventions. TAP has a higher heritability and provides more accurate data on the circadian system status than temperature, activity and body position. Therefore, the use of integrative variables improves the circadian system evaluation, increasing the genetic component and reducing the environmental effect. There is a significant and positive association between siesta duration and obesity. In addition, the sleep-wake pattern shows significant heritabilities in both night-time and daytime sleep. The timing of food intake and related variables such as sleep time, cortisol and chronotype present a greater genetic component in the morning, which decreases as the day progresses, leading to a greater environmental component at night. Late evening high melatonin levels in conjunction with food intake causes impairment of glucose tolerance. In addition, this effect worsens in homozygous carriers of the MTNR1B risk allele.