Orexin receptors as therapeutic target for addiction and anxiety disorders

Abstract

Orexin-A and orexin-B (also known as hypocretin-1 and hypocretin-2) are two neuropeptides exclusively expressed by a small subpopulation of neurons located within the lateral hypothalamic area. These neuromodulators were originally thought to specifically mediate feeding and promote wakefulness. Nevertheless, it is now clear that they also participate in other behavioural and physiological processes, particularly those under high motivational or emotional circumstances, including reward occasions or exposure to threats. Growing evidence indicates that orexins might be involved in dysfunctional processing of these situations, highlighting their possible contribution to certain neuropsychiatric conditions such as drug addiction and anxiety disorders. By the use of behavioural and biochemical studies, the present thesis examines the role of orexin transmission in the pharmacological and reinforcing effects of cannabinoids, which represent important contributing factors for cannabis addiction. We report that orexins modulate hypothermic, antinociceptive and anxiolytic-like effects of Δ9-tetrahydrocannabinol through orexin receptor-2, whereas they contribute to the reinforcing effects of the synthetic cannabinoid WIN55,212-2 through orexin receptor-1 signalling, in part through dopamine-dependent mechanisms. On the other hand, we have investigated the influence of orexins in fear memory processing, a pivotal component of diverse anxiety disorders. We confirmed the role of both orexin receptors in the consolidation of fear memories, and we established that orexin transmission, through orexin receptor-1 stimulation, hinders the extinction of aversive memories, probably due to its influence on the communication between the amygdala and the prefrontal cortex. The findings of the present thesis reveal the therapeutic potential of orexin receptor-1 blockade as a novel target to prevent cannabis addiction, as well as to alleviate abnormal fear retention in anxiety disorders such as posttraumatic stress disorder and phobias.

La orexina-A y la orexina-B (también conocidas como hipocretina-1 e hipocretina-2) son dos neuropéptidos expresados exclusivamente por una pequeña población de neuronas localizadas en el área hipotalámica lateral. Estos neuromoduladores se relacionaron inicialmente con la regulación de la alimentación y la promoción de la vigilia. Sin embargo, actualmente se sabe que también participan en otros procesos comportamentales y fisiológicos, especialmente bajo circunstancias altamente motivacionales o emocionales, tales como la presencia de recompensas o la exposición a ciertas amenazas. Crecientes hallazgos indican que las orexinas podrían estar involucradas en un procesamiento inadecuado de estas situaciones, destacando su posible contribución en ciertos trastornos neuropsiquiátricos como la adicción a drogas y los trastornos de ansiedad. Mediante el uso de estudios comportamentales y bioquímicos, la presente tesis analiza el papel de las orexinas en los efectos farmacológicos y reforzantes de los cannabinoides, los cuales representan factores relevantes en la adicción a cannabis. Se observó que las orexinas contribuyen a los efectos hipotérmicos, antinociceptivos y ansiolíticos del Δ9-tetrahidrocannabinol a través del receptor-2 de orexina, mientras que los efectos reforzantes del cannabinoide sintético WIN55,212-2 son modulados a través del receptor-1 de orexina, en parte mediante un mecanismo dependiente de dopamina. Por otro lado, investigamos la influencia de las orexinas en el procesamiento de recuerdos aversivos, un componente fundamental en diversos trastornos de ansiedad. Se confirmó el papel de ambos receptores de orexina en la consolidación del recuerdo del miedo, y se estableció que las orexinas, a través del receptor-1 de orexina, impiden una extinción adecuada de los recuerdos aversivos, debido posiblemente a la modulación de la comunicación entre la amígdala y la corteza prefrontal. Los hallazgos de la presente tesis revelan el potencial terapéutico del bloqueo del receptor-1 de orexina como nueva diana para prevenir la adicción a cannabis, así como para aliviar la retención anormal del miedo presente en trastornos de ansiedad tales como el trastorno de estrés postraumático y las fobias.