Characterization of endothelial to mesenchymal transition induced by Notch

Autor/a

Frías Hernández, Àlex

Codirector/a

Díaz Cortés, Víctor Manuel

García de Herreros, Antonio

Fecha de defensa

2015-12-10

Páginas

139 p.



Departamento/Instituto

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Programa de doctorado

Programa de doctorat en Biomedicina

Resumen

Notch activation in aortic endothelial cells (ECs) takes place at embryonic stages during cardiac valve formation and induces an endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT). Using aortic ECs, we show here that active Notch expression promotes EndMT resulting in down-regulation of VE-cadherin and up-regulation of mesenchymal genes such as Fibronectin and Snail1/2. In these cells, TGF-β1 exacerbates Notch effects increasing Snail1 and Fibronectin activation. When Notch-downstream pathways were analyzed, we detected an increase in GSK-3β phosphorylation and inactivation what facilitates Snail1 nuclear retention and protein stabilization. However, the total activity of Akt was down-regulated. The discrepancy between Akt activity and GSK-3β phosphorylation is explained because Notch induces a switch in the Akt isoforms since it decreases Akt1, the predominant isoform expressed in ECs, and up-regulates Akt2 transcription. Mechanistically, Akt2 induction requires the stimulation of TCF-4/β-catenin transcriptional complex that activates the Akt2 promoter. Active phosphorylated Akt2 translocates to the nucleus in Notch-expressing cells resulting in GSK-3β inactivation in this compartment. In the nucleus Akt2, but not Akt1 co-localizes with Lamin B in the nuclear envelope. Besides promoting GSK-3β inactivation, Notch down-regulates FoxO1, another Akt2 nuclear substrate. As a consequence, Notch protects ECs against oxidative stress-induced apoptosis through an Akt2 and Snail1-dependent mechanism.

Palabras clave

Snail1; EndMT; Akt2; Apoptosis; Notch

Materias

576 - Biología celular y subcelular. Citología

Documentos

tafh.pdf

3.598Mb

 

Derechos

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)