Estudio del mecanismo del precondicionamiento del miocardio inducido por ejercicio en el perro. Participación del canal de potasio mitocondrial sensible a ATP, Ión calcio y NADPH oxidasa

Author

Parra Morales, Víctor Manuel

Director

Pomar, José Luis

Domènech, Raúl J.

Date of defense

2016-03-29

Pages

93 p.



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

Abstract

BACKGROUND. We previously showed that exercise induces early and late preconditioning on the myocardial infarct size in dogs, and that the early preconditioning is mediated by activation of NADPH oxidase and by mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels (mitoKATP). HYPOTHESES AND OBJECTIVES. In a first stage we studied if late preconditioning by exercise is also mediated through these mitoKATP channels. We then approached our main objective, if the increase in Ca2+ inflow to the cell during exercise triggers early and late preconditioning on the infarct size in dogs, independent of its hemodynamic effects, based on the intracoronary administration of Ca2+ induces preconditioning, and that exercise enhances the Ca2+ inflow to the cell. In parallel, we studied whether this increase in Ca2+ inflow is also responsible for the activation of NADPH oxidase during early preconditioning. METHODS. A total of 202 dogs were surgically instrumented and trained to run on a treadmill, and then randomly assigned to one of three experimental protocols: 1) effect of blocking the mitoKATP channel with 5 hydroxydecanoate (5HD) in the late preconditioning by exercise; 2) effect of blocking sarcolemmal L-type Ca2+ channel channel with a low dose of verapamil on early and late preconditioning by exercise; 3) effect of verapamil on NADPH oxidase activation in early exercise preconditioning. RESULTS. Exercise reduced myocardial infarct size by 76% and 52-56% (early and late protection respectively, P <0.05 vs control), late preconditioning was abolished by 5HD administration, and both early and late preconditioning were abolished by a single low dose of verapamil given before exercise. This dose of verapamil did not modify the effect of exercise on metabolic and hemodynamic parameters. In addition, verapamil blocked the activation of NADPH oxidase during early preconditioning. Exercise did not induce myocardial ischemia, there were no hemodynamic differences between the groups during periods of ischemia and reperfusion, and the effects were independent of the collateral flow to the ischemic region. CONCLUSIONS. Late preconditioning is mediated by mitoKATP channels, early and late preconditioning is triggered, at least in part, by Ca2+ inflow increase to the cell during exercise and, during the early protection, is mediated by NADPH oxidase activation.


ANTECEDENTES. Recientemente demostramos que el ejercicio físico induce precondicionamiento precoz y tardío sobre el tamaño del infarto del miocardio en el perro, y que el precoz está mediado por activación de NADPH oxidasa y por canales de potasio mitocondriales sensibles a ATP (mitoKATP). HIPÓTESIS Y OBJETIVO. En una primera etapa estudiamos si estos canales mitoKATP participan también del precondicionamiento tardío por ejercicio. Posteriormente abordamos nuestro objetivo principal, si el aumento del ingreso de Ca2+ a la célula durante el ejercicio inicia precondicionamiento precoz y tardío sobre el tamaño del infarto en el perro, independiente de sus efectos hemodinámicos, basado en que la administración intracoronaria de Ca2+ induce precondicionamiento, y que el ejercicio aumenta la entrada de Ca2+ a la célula. Paralelamente estudiamos si este aumento del ingreso de Ca2+ es también responsable de la activación de NADPH oxidasa durante el precondicionamiento precoz. METODOLOGÍA. Un total de 202 perros fueron instrumentados quirúrgicamente y entrenados a correr en una cinta ‘sin fin’, para luego asignarlos aleatoriamente a alguno de los tres protocolos experimentales: 1) efecto del bloqueo del canal mitoKATP con 5 hidroxidecanoato (5HD) en el precondicionamiento tardío por ejercicio; 2) efecto del bloqueo del canal de Ca2+ tipo-L del sarcolema con una dosis baja de verapamilo en el precondicionamiento precoz y tardío por ejercicio; 3) efecto de verapamilo en la activación de NADPH oxidasa en el precondicionamiento precoz por ejercicio. RESULTADOS. El ejercicio indujo protección precoz y tardía sobre el tamaño del infarto (reducción de 76% y 52-56%, precoz y tardía respectivamente, P<0.05 vs control), la protección tardía fue abolida por la administración de 5HD, y tanto la protección precoz como tardía fueron abolidas por la administración de una dosis baja y única de verapamilo previo al ejercicio precondicionante. Esta dosis de verapamilo no modificó el efecto del ejercicio en las variables metabólicas ni hemodinámicas. Además, verapamilo bloqueó la activación de NADPH oxidasa durante el precondicionamiento precoz. El ejercicio no indujo isquemia miocárdica, no hubo diferencias hemodinámicas entre los grupos de estudio durante los períodos de isquemia y reperfusión, y los efectos fueron independientes del flujo colateral a la región isquémica. CONCLUSIONES. El precondicionamiento tardío es mediado por los canales mitoKATP, el precondicionamiento precoz y tardío es iniciado, al menos en parte, por el aumento del ingreso de Ca2+ a la célula durante el ejercicio, y la protección precoz es mediada a su vez por la activación de NADPH oxidasa.

Keywords

Infart de miocardi; Infarto de miocardio; Myocardial infarction; Calci; Calcio; Calcium

Subjects

616.1 - Pathology of the circulatory system, blood vessels. Cardiovascular complaints

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

VMPM_TESIS.pdf

1.646Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)