Mecanismes moleculars i expressió de miRNAs durant la diferenciació de la cèl·lula muscular llisa en el remodelat vascular

Abstract

En la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), el remodelat vascular, és un dels trets més destacats. Aquest procés és caracteritza per una proliferació desmesurada de cèl·lules musculars llises (SMC) pobrament diferenciades, i un increment de la deposició de components de matriu cel·lular com la fibronectina, elastina o col·lagen afavorint un engruiximent de la íntima arterial. La SMC s’encarrega principalment de la contracció del vas i s’ha demostrat que té capacitat de canviar el seu fenotip segons determinats estímuls com la hipòxia, inflamació etc. Aquest tipus cel·lular pot passar d’un fenotip contràctil i diferenciat a un fenotip sintètic, proliferatiu i dediferenciat característic del remodelat vascular. Aquestes SMC dediferenciades poden tenir diferents orígens com els miofibroblasts, el fibroblasts residents de l’adventícia, una dediferenciació de la SMC de la media, progenitores circulants o residents o a partir de cèl·lules endotelials. Els microRNAs (miRNAs) són petits ARNs no-codificants que regulen l’expressió gènica, inhibint-la. L’estudi de determinats factors de transcripció relacionats amb processos de diferenciació cel·lular o bé la de reguladors post- transcripcionals com els miRNAs poden ser d’interès per establir noves dianes terapèutiques en el remodelat vascular associat a la MPOC. En aquesta tesi doctoral hem demostrat que el factor de transcripció SLUG, un factor íntimament lligat a processos de diferenciació cel·lular, modula la proliferació y la diferenciació de la SMC promovent el fenotip sintètic i migratori cap a la íntima arterial. També hem demostrat que existeix un perfil específic d’expressió de miRNAs a les artèries pulmonars dels pacients amb MPOC. De tots ells, el miR-197 regula l’expressió del factor pro-proliferatiu E2F1, que promourà l’increment de la proliferació de les SMC i afavorint el remodelat vascular. S’han descrit doncs, dues noves dianes relacionades amb la transició fenotípica de la SMC durant l’engruiximent intimal.

Vascular remodelling is one of the most outstanding features in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This process is characterized by an excessive proliferation of poorly differentiated smooth muscle cells (SMC) and increased deposition of cellular matrix components such as fibronectin, collagen and elastin promoting an intimal enlargement. The SMC is the mainly responsible of vessel contraction and it has been demonstrated the ability to change its phenotype from a contractile, differentiated phenotype to a synthetic or dediferentiated phenotype according to certain stimuli such as hypoxia, inflammation etc. These dedifferentiated SMC may have different origins in vascular remodelling as myofibroblasts, resident adventitial fibroblast, SMC from media layer, circulating or resident progenitors cells and from endothelial cells. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that inhibit gene expression. The study of certain transcription factors strongly related to cell differentiation processes or post-transcriptional regulators such as miRNAs might play a key role in vascular remodelling associated to COPD and help to establish new therapeutic targets. In this thesis, we have shown that the transcription factor SLUG, a factor closely linked to processes of cell differentiation, modulates the proliferation and differentiation of SMC promoting migration to intima layer. We have also shown that there is a miRNAs specific expression profile in pulmonary arteries of COPD patients. Among all of this, miR-197 regulates the expression of pro-proliferative factor E2F1, which will promote the increase of SMC proliferation and the intimal thickening. In this work it has been described two new targets related to proliferation and SMC phenotypic transition during intimal thickening.