Atròfia muscular espinal: mecanismes patogènics i estratègies terapèutiques en models murins de la malaltia

Abstract

L’atròfia muscular espinal (AME) és una malaltia genètica que cursa amb mort de motoneurones espinals i atròfia muscular. S’ha caracteritzat un model murí d’AME, l’Smn2B/-, amb una clínica menys severa que la mostrada per altres models més extensament utilitzats. S’ha evidenciat una alteració multisistèmica acompanyant a la clàssicament coneguda del sistema neuromuscular. S’han estudiat les sinapsis colinèrgiques tipus C en l’AME i testat el paper del PRE-084 (agonista del receptor sigma-1 present en aquestes) com a possible teràpia en els models SMNΔ7 i Smn2B/-. Malgrat no conferir neuroprotecció, el PRE-084 ha evitat la gliosi pròpia de l’AME. Finalment, s’ha testat l’efectivitat de l’AICAR, agent mimètic de l’exercici físic, en ratolins SMNΔ7. L’AICAR ha mitigat l’atròfia muscular, els defectes estructurals en les unions neuromusculars i la pèrdua de sinapsis glutamatèrgiques en el soma de les motoneurones, però no ha evitat la mort neuronal ni la reacció glial en la medul·la espinal.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética que cursa con muerte de motoneuronas espinales y atrofia muscular. Se ha caracterizado un modelo murino de AME, el Smn2B/-, con una clínica menos severa que la mostrada por otros modelos más extensamente utilizados. Se ha evidenciado una alteración multisistémica acompañando a la clásicamente conocida del sistema neuromuscular. Se han estudiado las sinapsis colinérgicas de tipo C en la AME y testado el papel del PRE-084 (agonista del receptor sigma-1 presente en estas) como posible terapia en los modelos SMNΔ7 y Smn2B/-. A pesar de no conferir neuroprotección, el PRE-084 ha evitado la gliosis propia de la AME. Finalmente, se ha testado la efectividad del AICAR, agente mimético del ejercicio físico, en ratones SMNΔ7. El AICAR ha mitigado la atrofia muscular, los defectos estructurales en las uniones neuromusculares y la pérdida de sinapsis glutamatérgicas en el soma de las motoneuronas, pero no ha evitado la muerte neuronal ni la reacción glial en la medula espinal.

The spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic disease that affects spinal motor neurons causing its death and muscle atrophy. This study is divided in three parts. First. Characterization of the Smn2B/- mice, a mild SMA phenotype model. A multisistemic affectation was reported to accompany the better known neuromuscular alteration in these mice. Second. Study of C-type cholinergic synapses in the SMA and therapeutic trial with the sigma-1 receptor agonist PRE-084 (molecule present in C boutons) in the SMNΔ7 and Smn2B/- mice. Although PRE-084 did not confer neuroprotection, it prevented the SMA characteristic reactive gliosis. Third. Treatment with AICAR, an exercise mimetic agent, in SMNΔ7 mice. AICAR mitigated muscular atrophy and structural defects in neuromuscular junctions and prevented loss of glutamatergic synapses in the motoneuron soma but it did not protect against neuronal death and reactive gliosis.