Susceptibilidad genética al cáncer gástrico y lesiones precursoras, y mecanismos moleculares que intervienen en la progresión de la metaplasia intestinal

Abstract

El cáncer gástrico es el resultado de sucesivos cambios histológicos en la mucosa gástrica conocidos como lesiones preneoplásicas y cuya sucesión es conocida como la Cascada de Correa, constituyendo el mecanismo de carcinogénesis gástrica establecido en la actualidad. Entre estas lesiones preneoplásicas, la metaplasia intestinal es crucial debido a su alta tasa de progresión a cáncer gástrico y su preciso diagnóstico histológico. Los principales factores de riesgo de la carcinogénesis gástrica son tanto ambientales como genéticos. Entre los cuales se encuentran factores de susceptibilidad genética constituidos por polimorfismos de nucleótido simple (SNP), y la infección por la bacteria Helicobacter pylori, la cual induce cambios en la expresión génica y la activación de múltiples vías de señalización celular de naturaleza proliferativa y oncogénica.

Esta tesis esta formada por cuatro estudios relacionados en cuanto a la exploración de la susceptibilidad del paciente al cáncer gástrico; pero usando diferentes muestras y metodología técnica en cada estudio. Hay dos estudios de susceptibilidad genética con el cáncer gástrico y sus lesiones preneoplásicas, los que revelan asociaciones estadísticas de los genes CD14, NOD2 y MUC2. Un estudio de microarrays de expresión identificó nuevos genes diferencialmente expresados (TRIM, TMEM, SNORDs116) y procesos moleculares (efecto Warburg, glicosilación mucina aberrante, tiroides desregulación hormonal y la degradación de melatonina) característicos de la metaplasia intestinal. Además, se observó un mayor número de vías de señalización desreguladas (activación del ciclo y la proliferación celular, oncogenes, supresores de tumores) en la metaplasia intestinal incompleta con respecto a la metaplasia intestinal completa, lo que apoya su mayor riesgo de progresión a cáncer gástrico observado en estudios epidemiológicos. Además, en un enfoque traslacional con el objetivo de validar en humanos los resultados de un modelo de ratón de metaplasia intestinal. Se observó que la expresión génica de SLFN5 es inducida por IFNalfa en lineas humanas de células T y monocitos, y la proteína SLFN5 es expresada por estos mismos tipos celulares en la mucosa gástrica humana. De manera relevante, se observa que la proteína se SLFN5 se sobre-expresa en la metaplasia intestinal que progresa a cáncer gástrico respecto a la misma lesión que no experimenta progresión tumoral en el transcurso del tiempo. El aumento de su expresión inmunohistoquímica incrementa de manera significativa la probabilidad de identificar a pacientes afectados por esta lesión que progresan a cáncer gástrico a lo largo del tiempo.

El contenido de la tesis se estructura de acuerdo con el esquema de introducción, hipótesis, objetivos, materiales y métodos, resultados, discusión, conclusiones y referencias. Finalmente, el apéndice incluye la publicación obtenido como resultado directo de este trabajo.