Therapeutic inhibition of PI3K/AKT and WNT/b-catenin pathways in colorectal cancer

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of death worldwide, especially in the late stages of the disease when relapse and metastasis occur. Despite the improvements achieved recently in terms of treatment and diagnosis, current therapies for advanced CRC are still not curative. Among the new therapeutic strategies evaluated in the clinic, PI3K/AKT signaling pathway inhibitors are widely studied and are promising candidates. However, in the case of CRC, resistance to such drugs is very frequent. Alterations in the Wnt signaling pathway are thought to be one of the earliest steps in the initiation of CRC. This pathway controls the stability of its main effector, b-catenin, which has been shown to interact with FOXO3a, a tumor suppressor controlled by the PI3K/AKT signaling pathway. In this work we studied the molecular crosstalk between both factors and its implications in CRC. We showed that b-catenin is able to induce resistance to FOXO3a-mediated apoptosis by modulating its transcriptional activity. Instead of promoting apoptosis, simultaneous activation of both factors induced cell cycle arrest and imposed a metastatic phenotype. Furthermore, FOXO3a activation by PI3K or AKT inhibitors induced metastasis of tumors with high nuclear b-catenin content. Such activated b-catenin also conferred resistance to these treatments in CRC patient-derived xenografts (PDXs). We proved that inhibition of the Wnt pathway, using tankyrase inhibitors, could reduce nuclear b-catenin amounts and sensitize CRC cells and PDX models to the treatment with PI3K and AKT inhibitors. In accordance, we have shown that nuclear b-catenin could be used as a biomarker of resistance to PI3K/AKT pathway inhibitors while FOXO3a could constitute a biomarker of sensitivity to Wnt/tankyrase inhibitors. Altogether, our results could help improving the molecular selection of CRC patients and their stratification for the treatment with PI3K/AKT and Wnt pathway inhibitors.

El càncer colorectal (CRC) és una malaltia amb una gran mortalitat a nivell mundial, especialment en estadis avançats en els quals apareixen les recaigudes i/o metàstasis. Tot i les millores aconseguides en els darrers anys a nivell diagnòstic les teràpies actuals no curen la malaltia. Entre les noves teràpies experimentals que s’estan avaluant en la clínica, els inhibidors de la via de PI3K/AKT són uns candidats molt prometedors. Malgrat això, en el cas del CRC, la resistència a aquests fàrmacs és molt freqüent. S’ha descrit que la principal causa d’inici d’aquesta malaltia són alteracions en la via de Wnt. Aquesta via de senyalització controla l’estabilitat del seu principal efector, la b-catenina, proteïna amb capacitat d’interaccionar amb FOXO3a, un supressor tumoral controlat per la via de PI3K/AKT. En aquesta tesi hem estudiat les implicacions moleculars d’aquesta interacció en el context del CRC. Hem mostrat que la b-catenina és capaç de causar resistència a l’apoptosi induïda per FOXO3a modificant la seva activitat transcripcional. En comptes de promoure apoptosi, l’activació simultània dels dos factors indueix parada del cicle cel·lular i promou un fenotip metastàtic. A més, l’activació de FOXO3a mitjançant l’ús d’inhibidors de PI3K o AKT promou un fenotip metastàtic en els tumors que tenen un alt contingut de b-catenina nuclear. Aquesta b-catenina activa també confereix resitència a aquests tractaments en xenògrafts derivats de pacients de CRC (PDXs). Hem demostrat que la inhibició de la via de Wnt, utilitzant inhibidors de tankyrases, pot reduir els nivells nuclears de b-catenina i sensibilitzar les línies cel·lulars i els PDXs de CRC als tractaments amb inhibidors de PI3K i AKT. D’aquesta manera hem demostrat que la b-catenina nuclear pot ser utilitzada com a biomarcador de resistència als inhibidors de la via de PI3K/AKT mentre que FOXO3a pot constituir un biomarcador de sensibilitat als inhibidors de la via de Wnt. En conjunt els nostres resultats poden ajudar millorar la selecció molecular dels pacients de CRC i la seva estratificació pel tractament amb inhibidors de les vies de PI3K/AKT i Wnt.