Mecanismes de regulació de la Lisil Oxidasa i la Fibulina-5 a nivell vascular: Implicació en la restenosi i l'aneurisma d'aorta abdominal

Abstract

La LOX i la FBLN5 són dues proteïnes de MEC essencials en la formació i manteniment de les fibres elàstiques. Ambdues participen en processos fisiopatològics caracteritzats per l'alteració de l'equilibri síntesi/destrucció de la MEC i, en relació al sistema cardiovascular, han estat involucrades en el remodelat vascular, un procés crític en les malalties com l'aterosclerosi, la reestenosi coronaria o l'aneurisma d'aorta abdominal. En resposta a una lesió, el remodelat vascular engloba una reorganització de la MEC que fomenta l'activitat migratòria i proliferativa de les CMLV. De fet, anormalitats en les propietats biomecàniques de la matriu determinen canvis de fenotip i comportament de les CMLV.

Tot i que gairebé no hi ha estudis, més enllà dels realitzats pel nostre grup, que abordin la implicació de la LOX en el desenvolupament d'aterosclerosi, s’ha suggerit que la modificació del patró d’expressió de la LOX pot estar involucrat en la progressió de la lesió. Més enllà de la contribució de la LOX en el manteniment de les propietats tensores i elàstiques del teixit connectiu, estudis recents han descobert noves funcions biològiques d'aquest enzim en el control de l'expressió gènica i la regulació de la proliferació, migració, adhesió i transformació cel·lular. El paper de la LOX en el control de la funció de les CMLV i la seva contribució a la formació de neoíntima encara no està clar i fins al moment, no s’han desenvolupat estratègies específiques viables que incloguin models animals modificats genèticament dirigits a establir el paper de la LOX en la progressió i estabilitat de la placa ateroscleròtica. En aquesta tesi s'ha generat un model de ratolí transgènic que sobre-expressa LOX específicament a CML de la paret vascular i s'ha estudiat el paper de la LOX en la funció de la CMLV i la formació de neoíntima mitjançant l'estudi del model de lligadura d’artèria caròtida.

A nivell vascular, la FBLN5 contribueix al manteniment de la integritat dels vasos sanguinis adults, després d'una lesió vascular, evitant un remodelat vascular anormal. De fet, els ratolins knock-out per la FBLN5 presenten diverses anomalies vasculars com aortes tortuoses, disteses, fràgils i sense capacitat de resiliència, vasos excessivament ramificats i pressió arterial elevada. El remodelat destructiu de la paret arterial és un procés clau en el desenvolupament de l'AAA. Fins al moment, no es disposa d’eines farmacològiques que limitin la progressió o promoguin la regressió dels AAA ja establerts. El desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per aquesta patologia és un repte que requereix la caracterització dels mecanismes biològics responsables de la dilatació progressiva i la ruptura final de la paret vascular. Gran part de les estratègies terapèutiques per aquesta patologia s'han centrat en limitar l'elastòlisi exacerbada i la degradació del teixit connectiu. Degut al fet que l'estabilització de l'elastina podria ser una estratègia efectiva en la limitació de la progressió de l'AAA, preservar l'expressió de la FBLN5 podria protegir la paret arterial de la degeneració vascular inherent a aquesta patologia. En aquesta tesi s'ha descrit la inhibició de la FBLN5 en mostres aneurismàtiques i en CMLV en relació amb el component inflamatori d'aquesta patologia i s'han caracteritzat els mecanismes subjacents a aquesta regulació.

LOX and FBLN5 are two ECM proteins essential for formation and maintenance of elastic fibers. Both are involved in pathophysiological processes characterized by impaired balance synthesis /destruction of the ECM and in relation to the cardiovascular system have been involved in vascular remodeling, a critical process in atherosclerosis, coronary restenosis or abdominal aortic aneurysm. In response to an injury, vascular remodeling its activated with reorganization of ECM that promotes migration and proliferation of VSMC. In fact, abnormal biomechanical properties of the matrix determines changes in phenotype and behavior of VSMC.

Although there is almost no studies beyond those undertaken by our group, addressing the involvement of LOX in the development of atherosclerosis, it has been suggested that a disregulated LOX expression pattern can be involved in the progression of the lesion. Beyond the contribution of LOX in maintaining the elastic properties of connective tissue, recent studies have discovered new biological functions of this enzyme in the control of gene expression and regulation of proliferation, migration, adhesion and cell transformation. The role of LOX in control VSMC function and their contribution to the formation of neoíntima is still unclear and so far have not developed specific strategies that include viable genetically modified animal models aimed to establish LOX role in the progression and stability of atherosclerotic plaque. This thesis has generated a transgenic mice model over-expressing LOX specifically in the vascular wall and has studied the role of LOX in the role of VSMC and neoíntima formation in carotid artery ligation model.

FBLN5 contributes to maintaining the integrity of blood vessels in adults avoiding abnormal vascular remodeling after vascular injury. FBLN5 knock-out shows vascular anomalies as tortuous, relaxed, fragile and without resilience aortas, excessively branched vessels and high blood pressure. Destructive arterial wall remodeling is a key process in the development of AAA. So far, there is no pharmacological tools that limit the progression or promote regression of already established AAA. The development of new therapeutic strategies for this disease is a challenge that requires the characterization of the biological mechanisms responsible for progressive dilation and rupture of the vascular wall. Because the stabilization of elastin could be an effective strategy in limiting the progression of AAA preserve the expression of FBLN5 arterial wall may protect vascular degeneration. This thesis described the inhibition of FBLN5 in aneurismatic samples and VSMC related to the inflammatory component of this disease and the mechanisms underlying this regulation have been characterized.