Identification of genetic determinants of breast cancer metastasis to the bone

Abstract

El objetivo de esta tesis era identificar determinantes genéticos de cáncer de mama con metástasis óseas. Para ello se utilizó un enfoque integral que se sustenta en células humanas de cáncer de mama, modelos experimentales de ratón y datos clínicos. En primer lugar, nos centramos en los genes específicamente adquiridos para la metástasis ósea, altamente expresados en las lesiones de metástasis óseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en células de cáncer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metástasis ósea en modelos de ratón. La expresión de NOG aumenta la diferenciación de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovación de las células tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metástasis óseas. Por otra parte, también nos centramos en las alteraciones genómicas que se asocian significativamente con la recurrencia ósea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones genéticas fueron adquiridas en derivados altamente metastáticos a hueso comparado con las células parentales. Curiosamente, se seleccionó una ganancia del número de copias en muestras de tumor primario de cáncer de mama con elevado riesgo de recahída en el hueso. En consecuencia, la expresión del gen metastático, que se encuentra dentro de la región genómica, se incrementó en tumores primarios y se asoció con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metástasis ósea del cáncer de mama.

The aim of this thesis was to identify genetic determinants of breast cancer (BC) metastasis to the bone. For that purpose we used a comprehensive approach that relies on human breast cancer cells, experimental mouse models and clinical data. First, we focused on genes specifically acquired for bone metastasis, highly expressed in bone metastatic lesions, but not enriched in the primary breast tumors that relapse to bone. Among these genes, the secreted factor NOG stand out as highly expressed in breast cancer cells, mainly ER-negative, with high capacity to develop bone metastasis in mouse models. NOG expression increases osteoclast differentiation and self-renewal capacity of breast tumors cells, thus fostering bone metastatic growth. Besides, we also centered on genomic alterations that were significantly associate with bone recurrence in primary breast tumors. We could identify that particular genomic alternations were acquired in highly bone metastatic derivatives compared to parental cells. Interestingly, a depicted copy number gain was selected in primary breast cancer samples at high risk of bone relapse. Consequently, the expression of a metastatic gene, located within this genomic region, was increased in primary tumors and associated with bone recurrence. Such gene emerges as potential mediators of breast cancer bone metastasis.