Autoimmunitat sinàptica com a causa d’encefalitis associada a teratoma, epilèpsia i recidives post-encefalitis herpètica a la infància

Abstract

INTRODUCCIÓ: En els últims 7 anys, s’ha identificat una nova categoria d’encefalitis associada a anticossos contra superfície neuronal, que cursen amb psicosis, catatonia, crisis epilèptiques, i moviments anormals. Aquests desordres són potencialment letals, però curables si es reconeixen i es tracten.

HIPÒTESI: Un subgrup d’encefalitis pediàtriques prèviament considerades idiopàtiques o post-infeccioses estan causades per anticossos dirigits contra antígens sinàptics o de la membrana neuronal.

OBJECTIUS: Caracterització clínica e immunològica d’encefalitis pediàtriques d’etiologia no filiada, centrant-nos en 3 grups de pacients amb evidència preliminar d’un origen immunomediat: 1) encefalitis associada a la presència d’un teratoma a nivell sistèmic, 2) encefalitis amb crisis refractàries i estatus epilèptic, i 3) recidives neurològiques post-encefalitis herpètica (EHS).

METODOLOGIA: Estudi clínic e immunològic dels pacients amb els desordres proposats. Per a la identificació dels antígens s’ha utilitzat una estratègia prèviament validada consistent en una selecció de pacients amb fenotips clínics similars associada a tècniques de cribratge immunològic desenvolupades i adaptades per la detecció d’anticossos dirigits contra antígens de superfície neuronal, incloent: immunohistoquímica de teixit nerviós, immunocitoquímica de cultius de neurones, immunoprecipitació, i caracterització d’antígens mitjançant espectrometria de masses. Els efectes dels anticossos dels pacients sobre els antígens diana s’han investigat en cultius de neurones dissociades de hipocamp de rata.

RESULTATS: Per objectius específics: 1) Hem identificat un nou fenotip paraneoplàstic de la síndrome d’opsoclonus-mioclonus i d’encefalitis amb afectació de tronc i cerebel associades a la presència d’un teratoma sistèmic, sense anticossos NMDAR, que afecta predominantment a pacients joves, i que respon favorablement a immunoteràpia i a resecció tumoral. 2) Hem caracteritzat un nou anticòs dirigit contra el receptor sinàptic GABAA involucrat en encefalitis amb crisis refractàries i status epilepticus, que afecta de forma predominant a nens i adults joves. En el model in vitro aquests anticossos produeixen una disminució dels receptors GABAA a la sinapsis, i aquests efectes són reversibles en eliminar els anticossos del medi de cultiu. 3) Hem demostrat que l’EHS és un fort desencadenant d’autoimmunitat sinàptica i no restringida a NMDAR. Hem descrit per primer cop que els anticossos contra NMDAR i/o altres proteïnes sinàptiques poden ser causa de recidives autoimmunes post-EHS. En nens petits aquestes recidives es manifesten en forma de “coreoatetosis post-EHS”, amb o sense crisis refractàries i estatus epilèptic acompanyants; i en adolescents i adults es manifesten predominantment amb símptomes psiquiàtrics.

CONCLUSIONS: Aquests estudis han resultat en la identificació de nous síndromes i respostes inmunològiques, en la caracterització de les dianes antigèniques responsables, i en el desenvolupament d´un test diagnòstic per un grup de encefalitis infantils inmunomediades. Els estudis han canviat paradigmes de diagnòstic i tractament de les encefalitis infantils. Això es deu en gran part a que les investigacions han facilitat el diagnòstic i tractament precoç de desordres d’etiologia prèviament desconeguda, amb freqüent resposta a immunoteràpia.

BACKGROUND: In the last 7 years, a new category of encephalitis associated with antibodies against neuronal surface epitopes has been identified. These disorders are potentially lethal but curable if recognized and treated.

HYPOTHESIS: A subgroup of pediatric encephalitis previously considered idiopathic or post-infectious are caused by antibodies against neuronal surface receptors and proteins.

OBJECTIVES: Clinical and immunological characterization of pediatric encephalitis of unknown origin, focusing on three groups of patients: 1) encephalitis associated with systemic teratoma; 2) encephalitis with refractory seizures; and 3) neurological relapses post-herpes simplex encephalitis (HSE).

METHODS: Clinical and immunological study of patients and serum/CSF. To identify antibodies we selected patients with similar clinical phenotypes and immunological screening with immunohistochemistry in cultures of live neurons, immunoprecipitation, and antigen characterization by mass spectrometry. The effects of the antibodies on the target antigens have been investigated in cultures of dissociated rat hippocampal neurons.

RESULTS: By specific objectives: 1) We have identified a new paraneoplastic phenotype of opsoclonus-myoclonus syndrome and brainstem-cerebellar encephalitis associated with systemic teratoma, without anti-NMDAR antibodies that predominantly affects young patients, and that responds favorably to immunotherapy and tumor resection. 2) We have characterized a novel antibody directed against GABAA receptor involved in encephalitis with refractory seizures in children and young adults. In an in vitro model we showed that these antibodies produce a reduction of GABAA receptors in the synapse, and that these effects were reversible upon removing antibodies from the culture medium. 3) We have described for first time that antibodies to NMDAR and/or other synaptic proteins can cause autoimmune relapses post-HSE. In young children these relapses present with "post-HSE choreoathetosis" with or without associated refractory seizures, and in teenagers and adults presents with predominant psychiatric symptoms.

CONCLUSIONS: These studies have resulted in the identification of new syndromes and immunological responses, in the characterization of antigenic targets, and in the development of a diagnostic test for a group of children with immune-mediated encephalitis. These studies have changed diagnostic and treatment paradigms of childhood encephalitis by facilitating early diagnosis and treatment of patients affected with disorders of previously unknown etiology, and that frequently respond to immunotherapy.