Prognosis and risk models of depression are built from analytical components of the rs-fMRI activity in patients

Abstract

Depression is the most common type of emotional disorder among the world's population. It is characterized by negative sentiments, the feeling of guilt, low self-esteem, a loss of interest, a high-level process of reflection, and in general by a decrease of the individual's psychic functions. The new non-invasive neuroimaging techniques have increased the ability of studying possible variations in patients' brain activity. In concrete, functional magnetic resonance imaging (fMRI) has become the most important method to study human brain functions in the past two decades, being non-invasive and with no risk for human health. Biswal and others in 1995, and later Lowe and his colleagues in 1998, showed the existence of continous spontaneous activity in the brain's activity at rest. These fluctuations have also been verified in other species like macaques (Vicent JL et l, 2007). Studying the brain's activity at rest (rs-fMRI) by means of neuroimaging techniques has become a powerful tool for the investigation of diseases, since it has demonstrated a better signal to noise ratio concerning task-based approaches on one hand, and since certain patients could have difficulties to perform cognitive, language or motor tasks on the other hand. However, it seems that because of certain inconsistencies found among studies, rs-fMRI techniques would not reach a practical clinical use of a personalised monitoring, prognosis or pre-diagnosis in individuals with depression. In this respect, even if Grecius MD exposed in 2008 the benefits of rs-fMRI techniques, he also commented that the signal to noise ratio remains to be improved to be used in a clinical routine. Grecius suggested to lenghthen the time of the temporal series at rest, and to improve analysis procedures. The aim of this thesis is to elucidate if the existence of certain factors or components in the functional signal at rest could be used at the clinical health level. In order to achieve this, we use rs-fMRI data on two sets of samples. In the first set of samples, composed by 27 patients with major depression (MDD) and 27 individuals as controls, we design descriptors that describe both static and dynamic aspects of the resting-state signal for the construction of prediction models. Conversely, with the second type of samples (48 twins), we analyse the relation between possible genetic and environmental factors which could explain certain depressive components in the activity in resting condition. On the one hand, the results show that depression could simultaneously affect different brain networks located in the prefrontal-limbic area, in the DMN, and between the frontoparietal lobes. Besides, it seems that the alterations in these networks could be explained by both static and dynamic aspects existing in the rest signal. Finally, we achieve the creation of models that would partially explain certain clinical phenomenons present in depressive patients by means of global descriptors in these networks. These network descriptors could be used for personalised monitoring in patients with major depression. On the other hand, using the twin sample, we achieve the construction of a risk model from the amygdalar activity which evaluates the risk or predisposition of an individual from analytical components in the activity at rest. The cerebellum of this sample was also analysed, and the environment was found to be possibly modifying the activity in these regions

La depresión es el tipo de trastorno emocional más común en la población mundial. Se caracteriza por sentimientos de culpa o negativos, baja autoestima, pérdida de interés, alto nivel de reflexión y en general una disminución de las funciones psíquicas del individuo. Las nuevas técnicas de neuroimagen no invasivas han incrementado la habilidad para estudiar posibles variaciones de la actividad cerebral en pacientes. En concreto, las imágenes por resonancia funcional magnética (fRMI) se han convertido en las dos últimas décadas el método más importante, no-invasivo sin riesgo para la salud humana, para el estudio de las funciones cerebrales humanas. Biswal y otros en 1995, y posteriormente Lowe y compañía en 1998, demostraron la existencia de actividad espontanea continua en la actividad cerebral en estado de reposo. Estas fluctuaciones también han sido confirmadas en otras especies como en macacos (Vincent JL y compañía, 2007). El estudio mediante técnicas de neuroimagen sobre la actividad cerebral en reposo (rs-fMRI) se ha convertido en una potente herramienta para el estudio de enfermedades, puesto que, por un lado, se ha demostrado tener una mejor relación señal-ruido respecto a enfoques basados en tareas, y por otro lado, ciertos pacientes podrían tener dificultades para realizar algún tipo de tareas cognitivas, de lenguaje o motoras. Sin embargo, parece ser que debido a ciertas inconsistencias encontradas entre estudios, las técnicas de rs-fMRI no estarían llegando a un uso clínico-práctico para el seguimiento, pronóstico o pre-diagnostico personalizado en individuos con depresión. En línea a esto, aunque Grecius MD en 2008 expuso los beneficios de la técnica rs-fMRI también comentó que para poder ser utilizada en la rutina clínica aún se debería mejorar la relación señal-ruido. Propuso alargar los tiempos de las series temporales en estado de reposo y mejorar los procedimientos de análisis. En esta tesis se trabaja para dilucidar si existen ciertos factores o componentes en la señal funcional en estado de reposo que pudieran ser utilizados para su uso en la salud clínica. Por ello, utilizamos datos de rs-fMRI sobre dos conjunto de muestras. En el primer conjunto, 27 pacientes con depresión mayor (MDD) y 27 individuos como control, diseñamos descriptores que describan aspectos estáticos y dinámicos de la señal de reposo para la construcción de modelos de prónostico. En cambio, con el segundo tipo de muestras, 48 gemelos, analizamos la relación de posibles factores genéticos y de entorno que pudieran explicar ciertos componentes depresivos en la actividad en estado de reposo. Por un lado, los resultados muestran que la depresión pudiera estar afectando diferentes redes cerebrales al mismo tiempo localizadas en la parte prefrontal-limbica, en la red DMN, y entre los lóbulos frontoparietales. Además, parece ser que las alteraciones sobre estas redes pudieran ser explicadas tanto por aspectos estáticos y dinámicos existentes en la señal de reposo. Finalmente, conseguimos crear modelos que explicarían parcialmente ciertos fenómenos clínicos presentes en los pacientes depresivos, mediante descriptores globales de estas redes. Estos descriptores de red pudieran ser utilizados para el seguimiento personalizado en pacientes con depresión mayor. Por otro, utilizando la muestra de gemelos, conseguimos construir un modelo de riesgo a partir de la actividad amigdalar que evalúa el riesgo o propensión de un individuo a partir de componentes analíticas en la actividad de reposo. También sobre esta muestra, se analizó el cerebelo encontrando que el entorno pudiera estar modificando la actividad en estas regiones