Integrative study of gene expression and protein complexes

Abstract

Over the last several decades, the emerging ‘integrated’ view of the cell has triumphed over the ‘one gene/one protein/one function’ paradigm. This is illustrated by the biologically opposite effects of key regulatory proteins in different cell types, in established versus primary cells, and in vitro versus in vivo situations. The persistent theme throughout this dissertation is the integration of a wide range of data sources for the purpose of understanding distinct cellular contexts. We first use circadian expression data from human epidermal stem cells to discover waves of transcripts expressed in tune with known clock genes and show that time-of-day dependent responses to proliferation/differentiation cues is important for skin homeostasis. We then combine this expression data with information on protein structures and complexes to describe how protein-complex assembly is temporally regulated during differentiation. Lastly, we show that human protein complexes are composed of a stable ‘core’ and a plastic ‘periphery’ whose tissue-specific expression allows protein complexes to function in a context-dependent manner.

En las últimas décadas, la emergente vista integrativa de la célula ha triunfado sobre el paradigma histórico: ‘un gene/una proteína/una función’. Esto es ilustrado por los efectos biológicos opuestos de proteínas regulatorias clave en cultivos celulares inmortalizados frente a primarios e in vitro frente a in vivo. El tema persistente en este disertación es la integración de un amplio set de datos para estudiar los distintos contextos celulares. En primer lugar, utilizamos los datos de expresión génica obtenidos de células madre epidérmicas para descubrir las ondas de transcripción expresadas en sintonía con los genes conocidos de los ritmos circadianos. En este estudio demostramos que las respuestas de las células madres a las señales de proliferación/diferenciación dependen de hora del día y el tiempo circadiano es importante para la homeostasis de la piel. Posteriormente, combinamos estos datos de expresión con la información estructural de proteínas y complejos proteicos para describir la regulación temporal de complejos durante el proceso de diferenciación. Por último, mostramos que los complejos de proteínas humanos están compuestos de un ‘núcleo’ estable y una 'periferia' plástica cuya expresión específica de tejido celular permite que los complejos de proteínas funcionen de una manera dependiente del contexto.