Autophagy as a cell fate determinant facing drugs and trophic-nutritional deprivation

Abstract

The 1st part of the thesis demonstrates that autophagy promotes cell death by an intrinsic apoptotic pathway at the early times of trophic-nutritional deprivation. In this paradigm, autophagy also promotes apoptosis induced by anticancer drugs. At longer times, autophagy displays its assumed protective role on starved cells. Time, being the only determinant of the dual role of autophagy on cell fate, is a novelty that impinges on tumor biology and therapy. The 2nd part of the thesis focuses on the compound 2-phenylethynesulfonamide (PES) with a promising lethal selectivity for cancer cells, already published. PES is an inhibitor of Heat Shock Protein 70 and autophagy, thus impairing cell proteostasis. The thesis reveals a positive feed-back between reactive oxygen species and p53 in the PES mode of action. Finally, PES uncovers an unexpected pro-survival function of BAX protein, precisely the promotion of mitochondrial fusion.

La primera part de la tesi demostra que l'autofàgia promou la mort cel•lular per una via apoptòtica intrínseca a temps inicials de la privació-tròfica nutricional. En aquest paradigma, l'autofàgia també promou l’apoptosi induïda per fàrmacs anticancerosos. A temps més llargs, l'autofàgia mostra el seu paper protector. El temps com a únic determinant de la funció dual de l'autofàgia en el destí cel•lular és una novetat, que incideix en la biologia i teràpia antitumoral. La segona part de la tesi estudia el compost 2-feniletísulfonamida (PES) amb una prometedora letalitat selectivitat pel càncer, ja publicada. PES és un inhibidor de “Heat Shock Protein 70” i autofàgia, fet que trenca la proteostasi cel•lular. La tesi revela una retroalimentació positiva entre espècies reactives d’oxigen i p53 en el mecanisme d’acció de PES. Finalment, PES posa de manifest una funció inesperada i pro-supervivència de la proteïna BAX, concretament promoure la fusió mitocondrial.

La primera parte de la tesis demuestra que la autofagia promueve la muerte celular por vía apoptótica intrínseca a tiempos tempranos de privación trófico-nutricional. En este paradigma, la autofagia también promueve apoptosis inducida por fármacos anticancerosos. A tiempos más largos, la autofagia muestra su papel protector. El tiempo como único determinante de la función dual de la autofagia en el destino celular es una novedad, que incide en la biología y terapia antitumoral. La segunda parte de la tesis estudia el compuesto 2-feniletinosulfonamida (PES) con una prometedora letalidad selectiva por el cáncer, ya publicada. PES es un inhibidor de "Heat Shock Protein 70" y autofagia, lo cual rompe la proteostasis celular. La tesis revela una retroalimentación positiva entre especies reactivas de oxígeno y p53 en el mecanismo de acción de PES. Finalmente, PES pone de manifiesto una función inesperada y pro-supervivencia de la proteína BAX, concretamente promover la fusión mitocondrial.