Oftalmopatía fabry : nuevos marcadores pronósticos para una enfermedad sistémica= Fabry ophthalmopathy: new prognostic markers for a systemic disease

Abstract

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry es un raro error innato del metabolismo de los glicoesfingolípidos perteneciente al grupo más numeroso de las enfermedades por depósito lisosomal, las lipidosis. Se estima una prevalencia de 1/40000 varones. Sigue un patrón de herencia dominante ligado a X y se origina por mutaciones en el gen GLA (Xq221). Estas mutaciones resultan en una enzima lisosomal α-galactosidasa-A (AGA) con actividad deficiente. El depósito ubícuo de moléculas glicolipídicas (globotriaosilceramida-GB3-, galabiosilceramida y Lyso-GB3) no metabolizadas, determina el carácter sistémico de la enfermedad. La afectación es particularmente importante a nivel cardiovascular, renal, neurológico, dermatológico y oftalmológico, aunque los síntomas gastrointestinales, pulmonares y del aparato locomotor son frecuentes. Los signos oftalmológicos son también frecuentes y de aparición temprana y pueden ser determinantes para un diagnóstico precoz. A diferencia de otras enfermedades raras, desde 2001 disponemos de tratamiento específico en forma de dos enzimas recombinantes para tratamiento sustitutivo intravenoso: α ó β-Galactosidasa-A. El tratamiento enzimático ha demostrado eficacia en el control de determinados síntomas y en la estabilización ó mejoría de ciertas alteraciones, en especial a nivel cardiovascular, y más variable a nivel renal/neurológico. OBJETIVOS: 1. Descripción clínica exhaustiva de una familia de gran tamaño con enfermedad de Fabry por mutación no previamente descrita en GLA (p.M187R /g7219 T>G). 2. Estudio del valor de la evaluación oftalmológica exhaustiva en la enfermedad de Fabry en portadores de la nueva mutación p.M187R. 2.1. Hallazgos de la exploración del segmento anterior ocular y su correlación con el diagnostico y severidad de la enfermedad de Fabry. 2.2. Hallazgos de la exploración del segmento posterior ocular y su correlación con el diagnostico y severidad de la enfermedad de Fabry. 3. Comparación de los hallazgos sistémicos/oftalmológicos de los portadores de la nueva mutación p.M187R con los portadores de otras variantes de GLA de una serie local (p.G80D, p.D313Y y p.E358Del) MATERIAL Y MÉTODOS Objetivo1. Anamnesis-exploración física orientada a Fabry. Analítica completa, actividad enzimática AGA (plasma-linfocitos). Estudio genético GLA. Evaluación multidisciplinar casos confirmados (cardiológica, renal, oftalmológica, otorrinolaringológica, dermatológica, neurológica). Índice de Severidad de Mainz (MSSI). Objetivo2. Anamnesis oftalmológica completa y: 2.1. Anamnesis dirigida. Prescripciones previas (exclusión toxicidad corneal). Medición automatizada presión intraocular, agudeza visual y refractometría. Biomicroscopía: Examen lámpara de hendidura. Método Michaud (evaluación tortuosidad vasos palpebrales). 2.2. Anamnesis dirigida retinopatía. Retinografía centrada en mácula. Tomografía de Coherencia Óptica. Evaluación cualitativa de retinografía. Evaluación cuantitativa tortuosidad vasos retinianos asistida por ordenador. 3 parámetros: Suma de ángulos métricos, Producto ángulo distancia e Índice Triangular. Objetivo3. Examen retrospectivo historias clínicas casos diagnosticados previamente (2008: 1 caso-E358Del+, 2 casos p.D313Y+; 2014: 1caso p.G80D+). Medición cualitativa/cuantitativa asistida por ordenador de tortuosidad de los vasos retinianos (casos 2008). Análisis estadístico de resultados cuantitativos de tortuosidad de los vasos retinianos para todos los portadores (p.M187R, p.E358Del y p.D313Y). Variables continuas: media±desviación-estándar. Frecuencias: porcentaje. Comparación entre variables continuas varones vs. mujeres: Kruskall-Wallis. Correlación entre índice de Severidad de Mainz y parámetros de tortousidad de los vasos retinianos: Pearson. Correlación lineal para la identificación de predictores de MSSI. Se empleó SPSS (versión15.0-SPSS-Inc, Chicago,IL). Valor de p para significación estadística: 0’05. CONCLUSIONES: 1) La nueva mutación en GLA c.7219T>G/p.M187R se asocia con un fenotipo cardiaco y oftalmológico particularmente severo por encima de 40años tanto para varones como para mujeres. Se describen por vez primera ondas delta asociadas a PR corto en electrocardiograma. 2) Se revalida la cuantificación de la tortuosidad de los vasos retinianos como una herramienta fiable para la comparación de hallazgos oftalmológicos entre pacientes Fabry portadores de la misma/diferentes mutaciones en GLA. 3) Se observa una correlación directa entre la tortuosidad de los vasos retinianos y la edad/severidad, sugiriendo un papel para la tortusidad retiniana como marcador de severidad sistémica. Por tanto, 4) La retinografía periódica de los pacientes Fabry, de manera similar a como sucede para la retinopatía hipertensiva/diabetica, puede tener un papel esencial en la estratificación pronóstica de los pacientes Fabry y la asistencia por ordenador puede aumentar su rendimiento.

INTRODUCTION: Fabry disease is a rare inherited metabolic disease. It belongs to the most common group of lysosomal storage disorders: the lipidosis. A 1/40000 male prevalence is estimated. It has a dominant X-linked hereditary pattern. It is caused by mutations in GLA gene (Xq221). GLA mutations associate a deficient activity of the lysosomal enzyme α-galactosidase-A (AGA). The storage of not-catabolised glycolipidic moieties (Globotriaosylceramide-GB3-, Galabiosylceramide and Lyso-GB3) is related to systemic signs and symptoms: cardiovascular, renal, neurological, dermatological and ophthalmological involvement is particularly important. Nevertheless gastrointestinal, pneumological and lokomotor symptoms are described. Ophthalmological signs are also early and common signs. They may be crucial for early diagnosis. As opposite to other rare diseases we have an specific treatement for Fabry disease since 2001: Periodic intravenous infusion of recombinant α or β-galactosidase. Enzyme Replacement Therapy has shown efficacy in the control of symptoms and in the stabilization or improvement of certain organic abnormalities, particularly cardiovascular involvement and with variable results for renal and neurological involvement. OBJECTIVES: 1. Comprehensive clinical description of a large family with diagnosis of Fabry disease caused by a novel mutation in GLA gene (p.M187R). 2. To study the value of exhaustive ophthalmological evaluation and its correlation with systemic involvement of Faby disease in carriers of GLA p.M187R mutation. Identification of ophthalmologic markers of systemic severity. 2.1. To explore anterior ocular segment findings and to assess their correlation with the diagnosis and the disease severity 2.2. To explore posterior ocular segment findings and to assess their correlation with the diagnosis and the disease severity. 3. To compare systemic and opthalmological findings of carriers of GLA p.M187R with carriers of other GLA variants from a local series (p.G80D, p.D313Y and p.E358Del) MATERIAL AND METHODS Objetive1. Fabry oriented Anamnesis & physical exam. Complete biochemistries, AGA enzymatic-activity (plasm-leukocytes).GLA genetic study. Multidisciplinary evaluation of confirmed cases (cardiological, renal, ophtahlmological, Ear-Nose-Throat, dermatological and neurological). Mainz Severity Score Index (MSSI). Objetive2. Anamnesis oftalmológica completa y: 2.1. Anamnesis-Previous prescriptions (exclude corneal toxicity). Automatized intraocular pressure, visual acuity and refractometry measurements. Biomicroscopy: Slit-lamp exam. Michaud method (upper-lid vessels tortousity evaluation). 2.2. Anamnesis-retinopathy. Retinography centered on macula. Optic Coherence Tomography. Tomografía de Coherencia Óptica. Retinography cualitative evaluation. Computer-assisted retinal vessels tortuosity evaluation. 3 parameters: Sum of angle metrics, Product Angle-Distance and Triangular Index. Objetive3. Retrospective review of previously diagnosed clinical-records. (2008:1case-E358Del+, 2cases-p.D313Y+; 2014:1case-p.G80D+). Cualitative/Computer-assisted evaluation of retinal vessels tortuosity (2008-cases). Cuantitative analysis of retinal vessel tortuosity results for every carrier (p.M187R, p.E358Del y p.D313Y). Continuous variables: mean ± standard deviation. Frequencies: percentages. Continuous variables males vs. Females comparisons: Kruskall-Wallis. Correlation between MSSI and tortuosity indexes: Pearson. Identification of predictors of MSSI: Lineal correlation. SPSS (15.0; SPSS Inc, Chicago, IL) was used. for. P value 0.05 was defined for significance. CONCLUSIONS: 1) The novel GLA mutation c.7219T>G/p.M187R is associated with a particularly malignant Fabry phenotype for both males and females over 40 years regarding both cardiological and ophthalmological features. Delta waves associated to short PR interval in electrocardiogram were identified for the first time. 2) Our study revalidates retinal vessel tortuosity measurement as a reliable tool for quanitative comparison between ophthalmological findings of Fabry patients carrying the same or different GLA mutations. 3) Periodic retinography of Fabry patients, as rutinarily performed to hypertensive or diabetic retinopathy patients, may have an essential role in prognostic stratification. Computer assistance may enhance the yield of periodic retinography exams.