Modelització de receptors acoblats a proteïna G: disseny d'agonistes i antagonistes

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
dc.contributor.author
Olivella i Garcia, Mireia
dc.date.accessioned
2011-04-12T14:18:37Z
dc.date.available
2005-01-17
dc.date.issued
2004-03-02
dc.date.submitted
2005-01-17
dc.identifier.isbn
8468877603
dc.identifier.uri
http://www.tdx.cat/TDX-0117105-172555
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/3518
dc.description.abstract
Els receptors acoblats a proteïna G són una família de proteïnes de membrana que està implicada en moltes malalties d'una gran importancia en la nostra societat actual. Degut a la manca d'estructures tridimensionals d'aquests receptors s'ha desenvolupat un protocol per tal d'estudiar-los in silico. Aquest protocol utilitza les simulacions de dinàmica molecular per a estudiar l'estructura i la funció dels GPCRs tot tenint en compte l'entorn hidrofòbic de la bicapa lipídica en el que es troben i l'efecte dels residus de serina i treonina en la conformació de les hèlixs alfa d'aquests receptors. A partir del protocol s'ha construit i validat a través del disseny racional de fàrmacs un model tridimensional per receptor 5-HT1A que a més a més és vàlid per a la majoria dels receptors de les amines biogèniques. Aquest model s'ha utilitzat per a identificar el mode d'unió dels receptors serotoninèrgics amb els seus lligands. La modelitzaió del mode d'unió dels receptors amb els seus lligans ha permès el disseny de nous lligands amb més afinitat i selectivitat. Tot el treball computacional s'ha validat a través de la síntesi i avaluació farmacològica dels lligands així com amb experiments de mutagènesi dirigida.
cat
dc.description.abstract
G-protein coupled receptors (GPCRs) are membrane proteins that transduce and amplify extracellular chemical signals to the interior of the cell. Due to its prominent role in cell signalling, GPCR malfunction is involved in a wide variety of diseases. Because of the lack of X-ray resolved GPCR structures, this thesis presents a protocol to study the structure and function of these proteins in silico. This protocol is based on molecular dynamics simulations, and takes into account explicitly the hydrophobic environment of the receptors due to the surrounding cellular membrane. In addition, it considers the influence of serine and threonine residues in the global conformation of the hydrophobic transmembrane alpha-helices that constitute the structural feature common to all GPCRs. Based on this protocol, a three dimensional model for 5-HT1A receptor has been constructed, which is valid for most of the biogenic amine receptor family. The computational models of the binding site of serotoninergic receptors have been validated through the synthesis and pharmacological evaluation of new ligands, and through site-directed mutagenesis experiments. This way, these three-dimensional models have allowed to identify and characterize the binding site of the serotoninergic receptors 5-HT1A, 5-HT4 and 5-HT7, and to design new ligands with improved affinity and selectivity for these receptors.
cat
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
GPCRs
dc.subject
Serotonina
dc.subject
Modelització molecular
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Modelització de receptors acoblats a proteïna G: disseny d'agonistes i antagonistes
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
577
cat
dc.contributor.authoremail
mireia.olivella@uab.es
dc.contributor.director
Pardo Carrasco, Leonardo
dc.contributor.director
Campillo Grau, María Mercedes
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B-37691-2004


Documents

mog1de1.pdf

1.960Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)