Marcadors clínics i genètics de resposta al tractament amb interferó Beta-1B en pacients amb esclerosi multiple remitent recurrent

Abstract

1) Introducció:

L’esclerosi múltiple (EM) és una malaltia crònica de probable origen autoimmune, d’inici a l’edat adulta jove, que afecta fonamentalment a la substància blanca del sistema nerviós central. Es manifesta amb dèficits neurològics autolimitats (brots) que posteriorment van donant lloc a una discapacitat física progressiva; aproximadament un 50% dels pacients desenvoluparan un deteriorament cognitiu de tipus subcortical associat. L’apolipoproteïna E (ApoE) s’ha involucrat a la regeneració dels axons i la reparació de la mielina mitjançant la seva contribució al transport lipídic i el seu alel e4 s’ha relacionat amb un augment de risc de desenvolupar una malaltia d’Alzheimer. A l’EM l’alel e4 s’ha estudiat com a possible marcador de susceptibilitat, de progressió clínicoradiològica o de deteriorament cognitiu, mentre que l’alel e2 sembla que podria conferir un cert efecte protector. Objectius: Els objectius d’aquest treball de recerca són: 1) Comprovar l’eficàcia de l’interferó beta-1b a retrassar la progressió de la discapacitat dels pacients amb EM remitent-recurrent i determinar els factors clínics pronòstics de la malaltia 2) Determinar si el grau de deteriorament cognitiu dels pacients amb EM es relaciona amb les variables clíniques de la malaltia i/o amb l’alel e4 de l’ApoE. 3) Confirmar si els alels e4/e2 de l’ApoE es relacionen amb la resposta al tractament amb interferó beta-1b dels pacients amb EM Mètodes: Es realitza un estudi longitudinal i prospectiu, que inclou tots els pacients (n=115) de la Unitat d’Esclerosi Múltiple de Bellvitge (L’Hospitalet, Barcelona) amb el diagnòstic d’EM remitentrecurrent que iniciaren tractament amb interferó beta-1b, segons els criteris del Consell Assessor de l’ICS, durant una mitja de seguiment de cinc anys. Es registraren les variables clínicodemogràfiques basals i durant el tractament i es determinaren els marcadors de resposta terapèutica. Per tal de valorar l’efecte de l’interferó beta-1b sobre la progressió de la discapacitat es va comparar la cohort tractada amb una cohort històrica del mateix centre, que complia els mateixos criteris d’inclusió. Es va realitzar un estudi neuropsicològic complert de 50 pacients de la cohort principal (que es va comparar amb una cohort de 35 individus sans) i es varen obtenir mostres de sang per la determinació dels alels e4/e2 de l’ApoE segons els mètodes estàndards. Resultats: 1) El temps per progressar un punt a l’escala de discapacitat (EDSS) a la cohort tractada amb interferó beta-1b fou superior al temps de la cohort històrica (72.94 versus 36.94 mesos, p=0.002). L’activitat inflamatòria inicial de la malaltia (brots en els primers dos anys i temps entre el primer/segon brot) es va relacionar amb la progressió precoç de la discapacitat i la conversió a fase secundària progressiva. 2) Tot i que es varen trobar diferències significatives entre el grau de deteriorament cognitiu dels pacients i els individus sans, no es va trobar relació amb els marcadors de progressió clínica de la malaltia ni de resposta al tractament inmunomodulador El grau de deteriorament cognitiu no es relacionar amb la presència de l’alel e4 a la nostra sèrie. 4) L’alel e4 de l’APOE no es va relacionar amb cap de les variables de resposta al tractament inmunomodulador, mentre que l’alel e2 fou la única variable independent (p=0.036) predictora de progressió a una discapacitat moderada (EDSS=3). Conclusions: 1) L’interferó beta-1b és eficaç a retrassar la progressió a la discapacitat a la nostra cohort de pacients amb EM durant una mitja de seguiment de quasi cinc anys. 2) L’activitat inflamatòria inicial de la malaltia és predictora de la progressió precoç durant el tractament amb interferó beta-1b. 3) L’alel e4 de l’ApoE no es relaciona amb la resposta al tractament inmunomodulador ni amb el grau de deteriorament cognitiu a la nostra sèrie. 4) L’alel e2 de l’ApoE sembla conferir un efecte protector respecte la progressió a la discapacitat moderada dels pacients amb EM tractats amb interferó beta-1b.

Introduction: There is limited long-term data on the effect of interferon beta-1b (IFN-β-1b) on disability progression in patients with multiple sclerosis (MS). The role of the apolipoprotein E (ApoE) polymorphism has been well demonstrated in neurodegenerative diseases such as Alzheimer; however, its role in MS remains unclear. Aims: This prospective longitudinal study investigated: 1) Early clinical prognostic markers of disease activity and progression in 115 patients with relapsing-remitting MS treated with IFN-β-1b; progression of disability in IFN-β-1b-treated group was compared with an historic non treated cohort of MS patients (n=44). 2) The role of ApoE-4 as surrogate marker of cognitive decline in MS. 3) The usefulness of ApoE alleles in predicting the response to IFN-β-1b. Results: 1) The IFN-β-1b-treated group experienced a slower progression of disability than the untreated cohort (72.94 versus 36.94 months, p=0.002), suggesting that IFN-β-1b treatment delays progression of disability in relapsing-remitting MS. 2) The time between the first and second relapse and the number of relapses in the first two years of MS were related to early progression (p= 0.026) and to early conversion to secondary progressive MS (p=0.028). 3) No association between e4 allele and cognitive impairment was found; moreover, cognitive decline was not related to disability progression or other clinical markers in our cohort. 4) The e4 allele had no prognostic value for the response to IFN-β-1b in our cohort, whereas the e2 allele was significantly associated with increased time to moderate disability (p=0.036), suggesting a protective effect of this allele. Conclusions: 1) IFN-β-1b treatment delays progression of disability in our cohort MS patients 2) ApoE-4 allele was not related to cognitive decline or response to IFN-β-1b treatment 3) The e2 allele delayed the progression of disability in our MS cohort