Universitat Pompeu Fabra
Valcárcel, J. (Juan)
2010-12-16
978-84-694-6188-4
B. 26245-2011
176 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Alternative splicing provides the cell the ability to generate, from a single gene, multiple protein isoforms, sometimes with different or even antagonistic functions. This process is tightly regulated and alterations in the accurate balance of alternatively spliced mRNAs are a common cause of disease. The main objective of this thesis has been to understand the molecular mechanisms underlying disease-causing defective splicing. Skipping of Fas death receptor exon 6 leads to decreased Fas-ligand induced apoptosis. We have studied how this event is promoted by a mutation at the 3’ splice site and by the proto-oncogene SF2, leading to Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome and possibly contributing to tumor progression, respectively. Moreover, we have determined the mechanism by which an antitumor drug, Spliceostatin A, alters 3’ splice site recognition and affects alternative splicing. This thesis underscores the importance of pre-mRNA splicing in disease and how the study of disease-causing aberrant splicing can be used as a tool to understand splicing mechanisms and vice versa.
El processament alternatiu del pre-ARNm proporciona a la cèl•lula l’habilitat de generar, a partir d’un únic gen, proteïnes amb funcions diferents i, fins i tot, antagòniques. Aquest procés està altament regulat i desequilibris en l’abundància de les diferent isoformes són causes comunes de malaltia. L’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat entendre el mecanisme molecular a través del qual problemes en el processament del pre-ARNm causen malalties. L’exclusió de l’exó 6 del receptor de mort cel•lular Fas condueix a una disminució de l’apoptosi en resposta al lligand de Fas. Hem estudiat com una mutació al lloc de processament 3’ d’aquest exó i el proto-oncogén SF2 promouen aquest patró, causant el síndrome autoimmune lifoproliferatiu i possiblement contribuint a la progressió tumorogènica, respectivament. A més, hem estudiat el mecanisme pel qual la droga antitumoral Spliceostatin A altera el reconeixement del lloc de processament 3’ i causa canvis en el processament alternatiu de diversos gens. Aquesta tesi posa en evidència la importancia del processament del pre-ARNm en malalties i com l’estudi de mutacions que alteren aquest procés i són causa de malaties pot ser utilitzat con una eina per entendre el mecanisme d’aquest processament i viceversa.
RNA recognition motif; Inclusion; Polypyrimidine tract; mRNA; U2 snRNP; Spliceosome; Emparellament de bases; Lloc de ramificació; Exó; Intró
575 - General genetics. General cytogenetics
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
