Snail1 - the architect behind the matrix . Novel roles in desmoplastic microenvironments

Abstract

Carcinomas initiate their invasion hijacking the innate plasticity of both epithelial cells and mesenchymal stromal cells in a reciprocal way. Chemical and mechanical dialogue between stromal fibroblasts and carcinoma cells causes on one hand fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation, and on the other, epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a response to myofibroblast-generated desmoplasia. First part of this thesis addresses the description of a protein complex including Snail1, p65 subunit of NF-κB, and PARP1 involved in poorly understood issue of mesenchymal gene activation (especially extracellular matrix, ECM, coding genes) in epithelial cells undergoing EMT and in fibroblasts. In the second part of this work, we describe Snail1 transcription factor to be the molecular power-source of the stroma-remodeling myofibroblasts. We demonstrate that even few Snail-expressing fibroblasts among the majority of non-expressing ones define through a RhoA/αSMA pathway the mechanical properties of the stroma needed for proper wound healing and tumor invasion. Our work shows that the presence of Snail1-positive fibroblasts and oriented ECM fiber organization in the stroma of breast infiltrating carcinomas are robust prognostic factors for malignant breast cancers with lymph node involvement.

Els carcinomes inicien la seva invasió segrestant la plasticitat innata de les cèl·lules afectades, tant les epitelials del tumor com les mesenquimals de l'estroma tumoral. El diàleg químic i mecànic recíproc entre els fibroblasts de l'estroma i les cèl·lules de carcinoma promou d'una banda la transdiferenciació de fibroblasts a miofibroblasts, i de l'altra, la transició epiteli-mesenquima (EMT). La primera part d'aquesta tesi aborda la descripció d’un complex de proteïnes, que inclou Snail1, la subunitat p65 de NF-κB i PARP1, que regula la transcripció de gens mesenquimals (especialment els gens que codifiquen els proteïnes de matriu extracel•lular, ECM) en fibroblasts i en cèl•lules epitelials durant l’EMT. En la segona part d'aquest treball, descrivim que el factor de transcripció Snail1 actua com a font d'alimentació molecular dels miofibroblasts que remodelen l'estroma. Demostrem que uns quants fibroblasts expressant Snail1 entre una majoria que no n’expressen defineixen, a través de l’activació de RhoA/αSMA, les propietats mecàniques de l’estroma necessaries pel tancament de ferides i la promoció de la invasió tumoral. El nostre treball revela que la presència de fibroblasts positius per Snail1 i d’una organització orientada de les fibres de l’ECM en l'estroma de carcinomes infiltrants de mama són factors pronòstics robustos per als càncers malignes de mama amb afectació ganglionar.