Role of the endocannabinoid system in the control of the cerebellar functions

Abstract

The endocannabinoid system is an endogenous neuromodulatory system widely expressed in the central nervous system. It modulates synaptic plasticity and neuronal excitability, and fine-tunes several physiological functions such as, motor coordination, learning and memory, anxiety and nociception, among others. Exogenous or endogenous cannabinoid agonists exert their effects acting on specific cannabinoid receptors heavily expressed in the brain. Cannabinoids agonists are widely used and abused for recreational purposes, but more recently their therapeutic potential in different pathological states has been explored. Important limitations to their use are the possible central adverse effects on cognitive performance or motor coordination. This thesis mainly focuses on the effects of Δ9-tetrahydrocannabinol, the main psychoactive compound of marijuana plant, in the cerebellar functionality, paying special attention to the role of the microglial cells in the regulation of the fine motor coordination functions. The use of biochemical, pharmacological, genetic, and behavioral approaches allowed us to determine the sensitivity of the neuronal/glial circuitry in the regulation of the cerebellar functions and the molecular mechanisms they involved in it.

El sistema endocannabinoid és un sistema endogen neuromodulador àmpliament expressat en el sistema nerviós central. Aquest sistema modula la plasticitat sinàptica i l’excitabilitat neuronal, regulant de manera fina funcions fisiològiques com la coordinació motora, l’aprenentatge, la memòria, l’ansietat i el dolor, entre d’altres. Agonistes cannabinoids exògens o endògens duen a terme els seus efectes actuant específicament sobre els receptors cannabinoids àmpliament expressats en el cervell. Els compostos cannabinoids són extensament utilitzats pel seu ús recreatiu com a drogues d’abús, encara que en els últims anys el seu potencial terapèutic està sent cada cop més estudiat. Una de les principals limitacions del seu ús són els possibles efectes adversos sobre el sistema nerviós central, a nivell cognitiu i sobre la coordinació motora. Aquesta tesis es centra principalment en els efectes del Δ9-tetrahidrocannabinol, el principal component psicoactiu de la planta de la marihuana, sobre la coordinació motora fina. La combinació d’aproximacions bioquímiques, farmacològiques, genètiques i comportamentals ha permès determinar la sensibilitat del circuit glial/neuronal en el control de les funcions cerebelars i els mecanismes i molècules involucrades en aquesta regulació