Aplicacions de derivats quirals de l'àcid acetoacètic

Author

Trepat Guixer, Elisenda

Director

Vallribera Massó, Adelina

Date of defense

2001-12-19

ISBN

8469997580

Legal Deposit

B-42401-2002



Department/Institute

Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química

Abstract

Les glicines a,a-disubstituïdes poden actuar com a inhibidors d'enzims o modificar la conformació dels pèptids en els quals són incorporades. A la primera part d'aquesta tesi hem descrit una nova metodologia per preparar a,a-dialquilglicines basada en la utilització de D-ribonolactona (assequible comercialment) com auxiliar quiral. La primera etapa és la preparació de l'acetoacetat de la 2,3-O-isopropiliden-g-D-ribonolactona. Aquest s'alquila en condicions bàsiques amb iodur de metil o de butil. Els acetoacetats dialquilats s'han preparat mitjançant una etapa de dialquilació diastereoselectiva utilitzant NaH com a base i diversos agents alquilants (bromur de benzil, de 4-bromobenzil, de 2-metilnaftil). A continuació es realitza una etapa de transesterificació i una posterior transposició de Schmidt i s'obtenen els amidoèsters. Finalment una hidròlisi àcida permet obtenir els clorhidrats dels aminoàcids en forma enantiopura. La configuració absoluta va ser assignada preparant les 3-metil-2-pirazolin-5-ones 4,4-disubstituïdes enantiomèricament pures.<br/>A la segona part d'aquesta tesi s'han preparat diversos precursors enantiomèricament purs de l'esfinganina que és el precursor biològic de l'esfingosina. Aquests s'han preparat partint dels 3-oxoestearats de diversos auxiliars quirals (sultama d'Oppolzer, oxazolidinona d'Evans, D-ribonolactona). La primera etapa consisteix en una addició de Michael catalitzada pel salicilaldehiat de níquel (II) i els acceptors de Michael són diversos azodicarboxilats (azodicarboxilat de dietil, de dibenzil, de di-tert-butil i de bis-tricloroetil). La segona etapa és una reducció amb BH3.SMe2 utilitzant TiCl4 com agent quelatant. S'obtenen els alcohols de configuració syn amb bones relacions diastereomèriques i rendiments correctes. A més a més s'han preparat pirazoles enantiomèricament purs que presenten un auxiliar quiral i una cadena de 15 carbonis.


a,a-disubstituted glycines present remarkable properties as enzyme inhibitors and as conformational modifiers of peptides. In the first part of this thesis we describe a new simple methodology to prepare enantiopure a,a-dialkylglycines based on the use of commercially available D-ribonolactone as a chiral auxiliary. The first step is tre preparation of 2,3-O-isopropylidene-g-D-ribonolactone acetoacetate. This product is alkylated in basic conditions with methyl iodide or butyl iodide. Dilakylated products are prepared through diastereoselective alkylation using NaH as a base and some alkyl halides (benzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, 2-methylnaftyl bromide). Then a transesterification step followed by a Schmidt rearrangement affords the acetamides. Finally an acid hydrolisis affords the hydrochlorides in good yields. Absolute configuration was assigned through preparation of enantiopure 4,4-disubstituted 3-methyl-2-pyrazolin-5-ones.<br/>In the second part of this thesis some enantiopure precursors of sphinganine (the biosynthetic precursor of sphingosine) have been prepared. Firstly 3-oxoestearates of some chiral auxiliaries (Evans oxazolidinone, Oppolzer's sultame and D-ribonolactone acetonide) have been synthesized. The first step is a Michael addition catalyzed by nickel salicilaldehide where the Michael acceptors are some azodicarboxilates (dibenzyl, diethyl, di-tert-butyl and bis-trichloroethyl). The next step is a stereoselective reduction using BH3-SMe2 in the presence of TiCl4 (chelator Lewis acid). Alcohols with a syn configuration are obtained with good diastereomeric ratios and correct yields. Moreover enantiomerically pure pyrazoles that present a chiral auxiliary and a long chain (15 carbons)

Keywords

Dialquilació; Esfingosina; Aminoàcid

Subjects

547 - Organic chemistry

Knowledge Area

Ciències Experimentals

Documents

etg1de3.pdf

641.1Kb

etg2de3.pdf

756.6Kb

etg3de3.pdf

471.2Kb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)