Biomarcadors en càncer colorectal hereditari: aplicacions clíniques i estudi de la dinàmica tumoral

Author

Gausachs Romero, Mireia

Director

Capellá, G. (Gabriel)

Date of defense

2014-05-30

Legal Deposit

B 23455-2015

Pages

291 p.



Department/Institute

Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

Abstract

• L’anàlisi de la hipermetilació del promotor d’MLH1 utilitzant el mètode de l’MS-MLPA ha demostrat ser un mètode de selecció precís, i més rendible que l’estudi de la mutació BRAF en la selecció dels pacients que són candidats a ser estudiats a nivell germinal en el gen MLH1, quan hi ha sospita de ser síndrome de Lynch i quan no hi ha expressió de la proteïna MLH1 en el tumor. • Alguns casos de síndrome de Lynch poden no ser detectats amb aquesta estratègia, el que posa de relleu la importància del criteri clínic en l’estudi de casos par tal de minimitzar els falsos negatius. • La PCR digital proporciona una mesura robusta i quantitativa de la proporció d’al·lels de KRAS mutats en mostres de tumors sent capaç de detectar al·lels mutats minoritaris. L’ús d’aquesta metodologia dóna una nova visió de l’heterogeneïtat intratumoral en hotspots seleccionats durant la tumorogènesi. • L’estudi de la dinàmica de les metapoblacions mostra com el càncer és un procés evolutiu on la càrrega mutacional sembla estar augmentada en les primeres etapes de la tumorogènesi, tot i que, en general, aquesta variabilitat no es tradueix en selecció d’aquestes mutacions. • L’anàlisi de l’heterogeneïtat basada en el doble enfoc de l’estudi de criptes amb tècniques d'alta sensibilitat analítica contribueix a comprendre els mecanismes mutacionals, destacant l'augment de la càrrega mutacional present en etapes primerenques de la tumorogènesi. • L'heterogeneïtat observada reflecteix els antecedents genètics de predisposició al càncer. • L’estudi de les metapoblacions tumorals basat en l'aparició de mutacions i la seva comparació, ens pot ajudar a entendre millor el procés d'expansió en les primeres etapes de la tumorogènesi.


• Somatic hypermethylation of MLH1 is an accurate and cost-effective pre-screening method in the selection of patients that are candidates for MLH1 germline analysis when LS is suspected and MLH1 protein expression is absent. • Analysis of MLH1 hypermethylation using MS-MLPA has very few false negative results, making this technique a reasonable option in the diagnostic algorithm of LS. In any case, clinicians must be aware that some LS cases may not be identified. • Digital PCR provides a robust, quantitative measure of the proportion of KRAS mutant alleles in routinely obtained samples. • Digital PCR has allowed the identification of multiple alleles in a substantial proportion of the analyzed samples. The use of techniques of increased sensitivity provides new insights into the intratumoral heterogenity. • Study of mutational dynamics has shown that there is a striking degree of heterogeneity of cell populations in early stages of colorectal tumorigenesis that is nonrandom and depends on the genetic background. • The vast majority of mutated subpopulations identified are not selected during tumor progression. • The study of metapopulations based on highly sensitive mutation detection methods using was likely to offer novel insights into the dynamics of tumor cell populations in early and advanced tumorigenesis.

Keywords

Marcadors bioquímics; Marcadores bioquímicos; Biochemical markers; Càncer colorectal; Cáncer colorectal; Colorectal cancer; Tumors; Tumores; Malalties hereditàries; Enfermedades hereditarias; Genetic diseases

Subjects

616 - Pathology. Clinical medicine

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Note

Tesi realitzada a l'Institut Català d'Oncologia de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (ICO-IDIBELL)

Documents

MGR_TESI.pdf

38.47Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)