Molecular basis for digit patterning in the vertebrate limb : Digit patterning in controlled by a BMP-Sox9-Wnt Turing network modulated by morphogen gradients

Abstract

Aquesta tesi es centra en la identificació de les molècules de la xarxa de Turing que controla el patró dels dits en l'extremitat del ratolí. L’especificació dels dits ha estat explicada a la llum del model de Positional Information i el gradient temporal-espacial de Sonic Hede Hog (Shh). No obstant, manipulacions embrionàries i genètics han demostrat que Shh no és necessari per l'especificació dels dits i han proposat que en lloc aquest procés pot ser controlat per una xarxa de reacció-difusió de Turing. Malgrat l'extens modelatge teòric, les molècules de la xarxa de Turing va romandre desconegudes. Aquest estudi combina experiments descriptius i funcionals amb el modelatge per mostrar que una xarxa de Turing implementada per Bmps, Sox9 i Wnts controla el patró dels dits. Mes en general, aquest estudi proporciona un exemple d'una estratègia que usa la biologia de sistemes per identificar i avaluar les xarxes de Turing que controlen els patrons espacials durant el desenvolupament. Finalment, proposa una interpretació retrospectiva dels experiments realitzats prèviament a la llum d'un nou model de especificació dels dits que integra el creixement, els senyals d'informació de posició i un mecanisme de Turing.

This thesis focuses on the identification of the Turing network that underlies digit patterning in the mouse limb. Traditionally, digit specification has been explained by positional information models based on the temporal-spatial gradient of Sonic Hedge Hog (Shh). However embryonic and genetic manipulations have shown that Shh is dispensable for digit specification and have suggested that this process may be instead controlled by a reaction-diffusion Turing network. Despite extensive theoretical work, the identity of the molecules that implement the Turing network is still unknown. In this work I combine descriptive and functional experiments with modeling predictions to show that a Turing network implemented by Bmps, Sox9 and Wnts underlies digit patterning. From a broader point of view, this study provides an example of a systems biology approach to identify and evaluate Turing networks that underlie spatial patterning during development. Finally, I propose a retrospective interpretation of previous experiments under the light of a new digit patterning model that integrates growth, positional information signals and a Turing mechanism.