Ligand selectivity at GPCRs: from multitarget binding profiles to biased agonism

Author

Martí Solano, Maria

Director

Pastor Maeso, Manuel

Selent, Jana

Date of defense

2015-02-10

Legal Deposit

B 7092-2015

Pages

264 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

La caracterització de diversos fàrmacs capaços d’unir-se a receptors associats a proteïnes G (GPCR)s ha revelat que els seus mecanismes d’acció no eren tan simples com es creia. Primer, l’anàlisi de la seva afinitat d’unió per una sèrie de receptors va revelar que podien unir-se a múltiples dianes. Més tard, l’estudi de la seva eficàcia envers diferents vies de senyalització va revelar que alguns fàrmacs podien promoure selectivitat funcional. En aquesta tesi, s’han construït models a partir de noves dades estructurals i farmacològiques de diversos receptors per determinar les bases de l’afinitat de diferents compostos per múltiples GPCRs i estudiar la seva selectivitat funcional. La informació obtinguda pot permetre obtenir noves eines moleculars que ajudin a analitzar la rellevància de diversos modes d’activació en el tractament de malalties complexes com l’esquizofrènia. Aquesta informació també pot contribuir al disseny racional de nous fàrmacs capaços d’explotar diferents perfils de selectivitat i de discriminar entre efectes terapèutics i secundaris.


Deeper characterization of drugs targeting G protein-coupled receptors (GPCR)s has shown that their mechanisms of action can be more complex than previously thought. On the one hand, binding affinity analyses towards a panel of related receptors have revealed that most drugs have affinity for multiple targets. On the other, characterization of drug efficacy for different receptor pathways has made evident that some ligands can selectively activate particular pathways, thus acting as biased agonists. In this work, we used models derived from new experimental data on receptor 3D structure and pharmacology to rationalize the structural determinants of multi-target affinity and biased agonism for different GPCR ligands. This insight can help obtain new molecular probes to assess the importance of specific affinity and efficacy profiles for the treatment of complex diseases such as schizophrenia. Furthermore, it can set the basis for the rational design of new ligands exploiting different forms of selectivity and capable of separating therapeutic effects from side effects.

Keywords

GPCR; Afinitat d’unió; Selectivitat funcional; Serotonina; Farmacoinformàtica; Binding affinity; Functional selectivity; Serotonin; Pharmacoinformatics

Subjects

615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology

Documents

tmms.pdf

24.15Mb

 

Rights

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/

This item appears in the following Collection(s)