Individualització de les dosis de ganciclovir/valganciclovir per predicció bayesiana, a partir d’un model farmacocinètic poblacional en pacients transplantats d’òrgan sòlid

Abstract

Els valors d’exposició sistèmica (àrea sota la corba de concentracions plasmàtiques=AUC) terapèutica a ganciclovir són 40-50 μg·h/mL. L’avaluació de l’exposició assolida amb el règim de dosificació recomanat en fitxa tècnica va mostrar que només un 16% dels pacients assoleixen l’objectiu terapèutic.

La optimització de la posologia en base a un model predictiu ajustant la dosi segons les característiques individuals de cada pacient, per assolir l’exposició adequada a ganciclovir, seria de gran utilitat. Per aquest motiu es va dissenyar un assaig clínic de superioritat (marge de superioritat del 40%), randomitzat en dos grups segons l’estratègia de dosificació en pacients transplantats d’òrgan sòlid sota tractament profilàctic o de la infecció per citomegalovirus. La dosificació en el grup A fou segons fitxa tècnica i en el grup B per predicció bayesiana utilitzant el model poblacional prèviament desenvolupat i en base a les concentracions assolides.

L’objectiu principal de la tesi va ser optimitzar la posologia de ganciclovir i valganciclovir, assessorada per l’exposició al fàrmac segons l’AUC. Els objectius secundaris van incloure 1) la validació de la metòdica analítica, 2) establir un disseny d’estratègia limitada d’extracció de mostres per poder estimar paràmetres farmacocinètics, entre ells valors d’AUC de GCV i 3) avaluar l’impacte de l’optimització de la posologia en la resposta i tolerància clínica.

La metòdica analítica per a la determinació de GCV mitjançant UHPLC/UV i UHPLC/MS/MS va resultar precisa i exacte complint les guies de la FDA i EMA respectivament. El valor del límit de quantificació (LLOQ) va ser de 0.5 µg/mL. Es va reduir el temps de retenció (5 minuts amb HPLC vs 0.7 min amb UHPLC) i el volum de mostra injectat (200 µL). Amb el detector MS/MS el temps de retenció va ser de 0.51 min i el LLOQ de 0.06 µg/mL. L’especificitat i correlació d’ambdós mètodes es va confirmar demostrant la intercanviabilitat de les dues tècniques.

Es següent pas va ser el desenvolupament d’una estratègia de mostreig limitat. Les finestres de mostreig que es van seleccionar foren el disseny amb 3 punts (0.5-1.5, 4-5h i 6-8h post-dosi) seguit del de 2 punts (2-3h i 6-8h post-dosi) perquè presentaven la major exactitud i precisió per a l’estimació d’aclariment (CL) i volum de distribució (V2).

La població per intenció de tractar inclosos en l’assaig van ser de 53 pacients (27 grup A i 26 grup B) i no es van observar diferències estadísticament significatives en els característiques basals. L’objectiu principal de percentatge d’assoliment de l’AUC diana es va avaluar mitjançant les medianes d’AUC per pacient (18.5% Grup A vs 88.4% Grup B) i analitzant totes les determinació d’AUC aïllades (18.7% Grup A vs 65.9% in Grup B). Es va demostrar la superioritat de l’estratègia de dosificació per predicció bayesiana vs la dosificació segons la fitxa tècnica, assolint el criteri de superioritat del 40%. Considerant els diferents talls de CLCR, les diferències van ser significatives pels pacients amb CLCR<30mL/min o >60 mL/min.

Els resultats clínics van mostrar que els pacients tractats per la infecció per CMV i dosificats segons predicció bayesiana tenien una tendència a un eradicació viral més precoç (17.6 dies Grup A i 12.5 dies Grup B). El nombre de recidives i primoinfeccions va ser major en el grup A vs el grup B (66.67% vs 9.01% i 33.3% vs 8.3%, respectivament). La potencia del l’estratègia de dosificació per predir la probabilitat de recidiva o primoinfecció va mostrar ser significativa per a la recidiva (p=0.007). No es van observar diferències en la incidencia d’efectes adversos hematològics.

La present tesi demostra l’efecte de l’ajust de dosi de GCV/VGCV per predicció bayesiana en base al model poblacional en l’assoliment de la diana terapèutica.

A previous study of our group showed that solid organ transplant (SOT) patients treated with ganciclovir/valganciclovir following dosage manufacturer’s recommendations were either over or underexposed.

The main objective of the doctoral thesis was dose adjustment by Bayesian prediction based on population pharmacokinetic model to optimize treatment according to a target value (area under the curve [AUC]=40-50µg·h/mL). Secondary objectives were: 1) developed and validate a chromatographic method coupled with ultraviolet (UV) and mass spectrometry (MS/MS) detection, 2) develop a clinically applicable limited sampling strategy (LSS) and 3) evaluate the impact of dose optimization in clinical efficacy and safety.

The method UHPLC/UV and UHPLC/MS/MS were precise and accurate and the retention time was 0.7 and 0.51 min, respectively. The limit of quantification was 0.5 mg/L for UV and 0.06 mg/L for MSMS detection method. There was a good correlation between both techniques.

An LSS was developed and sampling windows were designed. Predicted exposure using 3 sampling times (0.5–1.5, 4–5, and 6–8 hours) showed the best predictive performance.

Finally a two arm, randomized and open-label, superiority trial (margin of 40%) in adult SOT recipients treated with ganciclovir/valganciclovir, either as prophylaxis or treatment of CMV infection, was carried out. (Group A: manufacturer’s recommended doses. Group B: dose adjustment based on target exposure by Bayesian prediction). Results of 53 SOT patients were analyzed. CGV dose adjustment by Bayesian prediction optimized exposure as the 88.4% of patients were within the therapeutic AUC range vs the 18.7% in the group following the manufacturer's recommendations, fulfilling the 40% of superiority margin (p=1.7x10-6). The time required to reach AUC was delayed in Group A (p=0.000029). A trend towards shorter time to viral clearance was seen for Group B vs group A (17.6 vs 12.5 days, p=0.125). The incidence of relapse (66.67% vs 9.01%) and the late CMV disease (33.3% vs 8.3%) were both higher in Group A vs B. No relevant differences in toxicity were observed. Results showed that dose adjustment based on target exposure by Bayesian prediction contributes to optimize the ganciclovir/valganciclovir treatment achieving the therapeutic AUC from the early stages of the treatment