Role of PLK1 in steroid hormone signaling in breast cancer cells

Author

Wierer, Michael

Director

Beato, Miguel

Date of defense

2013-01-13

Legal Deposit

B 10131-2014

Pages

160 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

Steroid receptors (SRs) are hormone-induced transcription factors that regulate gene expression by their concerted actions with coregulatory proteins. Performing a quantitative mass spectrometry-based interaction screen in breast cancer cells, we identified Polo-like kinase 1 to interact with progesterone receptor (PR) and estrogen receptor (ER) in presence of their respective hormone stimuli. PLK1 is recruited to chromatin and regulates SR-dependent and –independent gene transcription. Global gene expression analysis let us observe that PLK1-coactivated genes are enriched in developmental functions and linked to good clinical prognosis in breast cancer patients. Using large-scale phosphoproteomics with MCF7 breast cancer cells treated with estradiol in presence or absence of the specific PLK1 inhibitor BI2536, we observed that 28% of estradiol-induced phosphorylation sites depended on PLK1 activity. Among proteins with PLK1-dependent phosphorylation sites, we identified several transcriptional regulators including the ER-associated histone H3K4-methylase MLL2. As PLK1 inhibition reduced the estradiol-mediated induction of H3K4 methylation levels at MLL2 target genes, together these results propose a role of PLK1 in the regulation of MLL2 activity. Finally, in a targeted approach using recombinant histone proteins as substrate of PLK1, we observed a specific phosphorylation of histone H2B at serine 36. In summary, we conclude that PLK1 affects SR-dependent and SR-independent gene transcription by phosphorylating several transcriptional regulators and chromatin components.

Keywords

PLK1; Estrogen Receptor; Progesterone Receptor; Breast cancer; Phosphorylation; Gene transcription; MLL2; Phosphoproteomics; Interactomics; SILAC

Subjects

616 - Pathology. Clinical medicine

Documents

tmw.pdf

15.82Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)