A new synthetic method for nanoscale metal-organic frameworks and their application as contrast agents for magnetic resonance imaging

Abstract

La present Tesis ha estat dedicada a la síntesis de materials Metal·lorgànics a la nanoescala (NMOFs, fent servir l’acrònim anglès) i l’estudi de les seves potencials aplicacions com a Agents de Contrast (AC) en Imatgeria per Ressonància Magnètica. En conseqüència, dos línies de treball es distingeixen al llarg de la lectura d’aquesta Tesis: (ii) el desenvolupament de una nova metodologia per a sintetitzar NMOFs, i (ii) la síntesis de nous NMOFs que puguin complir els requeriments específics per tal de ser utilitzats com a AC. En el primer capítol, revisem la evolució que ha viscut el camp dels MOFs, des de els seus antecedents que van fer possible el seu descobriment fins a les seves aplicacions actuals i les seves noves perspectives. Prestem especial atenció a les actuals metodologies emprades per a sintetitzar NMOFs, i al adveniment de noves aplicacions aparegudes gràcies a la seva mida nanoscòpica. El en Capítol 3 descrivim la validació de la tècnica coneguda com Spray-Drying (SD) com a nova metodologia per sintetitzar NMOFs i les superestructures buides que se’n deriven. S’estudia l’impacte dels principals paràmetres experimentals en la síntesi del NMOFs així com les diferents modalitats de usatge que ofereix la tècnica. Precisament, la versatilitat de la tècnica ens ha permès sintetitzar un ampli ventall de NMOFs pertanyent a les subfamílies més representatives. El Capítol 4 explica les possibilitats de utilitzar la tècnica de SD per a combinar NMOFs amb altres especies funcionals per tal de sintetitzar compòsits basats en MOFs. Demostrem com les superestructures buides de NMOFs poden ser utilitzades per a encapsular diferents materials, tals com cristalls de NaCl, molècules fluorescents i nanopartícules magnètiques. A més, també demostrem com cristalls de NMOFs poden ser fàcilment encapsulats en matrius polimèriques mitjançant la tècnica de SD. La varietat de compòsits basats en MOFs que es pot obtenir utilitzant la tècnica de SD permet ampliar el ventall d’aplicacions dels NMOFs. En el capítol 5 es descriu la segona línia de treball que conforma la present Tesis doctoral referent a la síntesis de una nova generació de NMOFs amb propietats de AC. La estratègia consisteix en utilitzar lligands heterocíclics emprats en la síntesis dels AC moleculars, els quals presenten una gran afinitat per als ions de Gd(III). El lligand heterocíclic DOTP s’utilitza per l’assemblatge de un MOF bimetàl·lic i porós. Aquest MOF és miniaturitzat a la nanoescala per a forma dispersions col·loïdals estables; és estable en medi fisiològic, en cultiu cel·lular i no presenta citotoxicitat. A més, presenta unes propietats de AC interessants, com ho demostra la relaxativitat mesurada a camp magnètic alt (r1 = 5 mM-1·s-1 a 500 MHz) i una relaxativitat màxima a 40 MHz de 15 mM-1·s-1, la qual es manté constant al llarg de un ampli ventall de pH.

The present Thesis has been dedicated to the synthesis of nanoscale Metal-Organic Frameworks (NMOFs) and the study of their potential application as Contrast Agents (CAs). Accordingly, two main lines of work can be distinguished through the lecture of this Thesis: i) the development of a novel synthetic methodology to synthesise NMOFs; and ii) the synthesis of new NMOFs that meet the specific requirements for their use as CAs. In the first Chapter, we review the evolution of the field of MOFs, from their antecedents that made their discovery possible to their current applications and prospects. We pay special attention to the current methodologies to synthesise MOFs at the nanoscale, and the advent of new applications resulting from their small size. Chapter 3 describes the validation of the Spray-Drying (SD) technique as a new methodology to synthesise NMOFs and their related hollow superstructures. The impact of the main experimental parameters on the synthesis of NMOFs is given as well as the different modes of operations that the SD technique offers for their synthesis. The versatility of the technique has allowed us to synthesise a wide panel of NMOFs belonging to the most representative subfamilies. In Chapter 4 the possibilities of combining NMOFs with other functional species using the SD technique to synthesise MOF-based composites is explained. We show how the MOF-based hollow superstructures can be used to encapsulate different materials, including NaCl crystals, dyes and FeOx inorganic nanoparticles (INPs). Furthermore, we also prove that NMOFs can also be easily encapsulated within functional matrices, such as polymers, by SD. Finally, we demonstrate that the unique capabilities of the SD to create MOF-based composites can be exploited to further expand the applications of NMOFs. In the second axis of this Thesis, Chapter 5 describes the synthesis of a new generation of NMOFs with CA properties. The strategy consists on using heterocyclic ligands currently employed in the synthesis of molecular CAs, which possess high chelating capabilities towards Gd(III) ions. The macrocyclic ligand DOTP is used to assemble a porous, heterometallic MOF. This MOF is miniaturizable down to the nanoscale to form stable colloids; is stable in physiological saline solution and cell culture media; and is not cytotoxic. It shows interesting relaxometric properties with a r1 at high field (500 MHz) of 5 mM-1·s-1 and a maximum in r1 of 15 mM-1·s-1 at 40 MHz, which remains constant over a wide pH range and increases with temperature.