Efecte de l'activació de PPARβ/δ sobre l'oxidació d'àcids grassos i el procés inflamatori

Abstract

Nombroses evidències mostren l'important paper dels receptors nuclears PPAR en el control de l'homeòstasi energètica a través de les seves accions reguladores sobre el metabolisme lipídic i glucídic, a més de la seva implicació en processos inflamatoris, tumorals i en la reproducció i el desenvolupament embrionari. La falta de lligands específics de PPAR&#946;/&#948; fins fa relativament poc ha fet que els efectes fisiològics d'aquest subtipus hagin estat poc estudiats en relació als altres subtipus de PPAR, PPAR&#945; i PPAR&#947;. Actualment però, la disponibilitat d'agonistes selectius de PPAR&#946;/&#948; com GW501516, ha ajudat a conèixer i entendre l'important paper fisiològic que juga aquest receptor com regulador de múltiples funcions cel·lulars, especialment en la regulació del metabolisme i la resposta inflamatòria. Encara, però, resta per determinar els mecanismes moleculars responsables d'aquets efectes provocats per l'administració d'aquests fàrmacs, ja que només han estat parcialment estudiats. <br/><br/>Els objectius d'aquesta tesi doctoral han estat:<br/><br/>1. Establir els mecanismes responsables de l'efecte hipotrigliceremiant de l'agonista de PPAR&#946;/&#948; GW501516 en ratolins alimentats amb una dieta rica en greixos (HFD).<br/><br/>2. Establir els mecanismes responsables pels quals l'activador de PPAR&#946;/&#948; GW501516 és capaç d'inhibir la resposta inflamatòria en queratinòcits humans estimulats amb TNF-&#945;.<br/><br/>Respecte el primer objectiu els resultats obtinguts indiquen que l'agonista PPAR&#946;/&#948; GW501516 podria reduir els nivells de triglicèrids en plasma en un model animal de hipertrigliceridèmia evitant la reducció de l'AMPK i activant la via PGC1-&#945;-Lipin 1-PPAR&#945;. D'altra banda, respecte el segon objectiu els resultats també demostren que GW501516 pot evitar la inflamació induïda per TNF-&#945; en queratinòcits humans reduint l'activació del factor de transcripció pro-inflamatori NF-&#954;B per l'activació de l'AMPK i SIRT1.

<i>The effects of PPAR&#946;/&#948; subtype and its role in the metabolic syndrome and the inflammatory diseases has been elucidated in the last years, in part, by the availability of PPAR&#946;/&#948; agonist GW501516, althought the mechanism involved is still unkonwn. <br/><br/>In this study we examined the effects of PPAR&#946;/&#948; activator GW501516 on high-fat diet (HFD)-induced hypertriglyceridemia. Our results showed that the hipertrigliceridemia caused by the HFD was reduced by the drug treatment. Also the PPAR&#946;/&#948; activation prevented the reduction in the AMPK-Lipin1-PGC-1&#945; pathway caused by the HFD, leading to an increase in hepatic fatty acid oxidation. This effect, together with increased hepatic expression in VLDL-receptor might be responsible for the hypotriglyceridemic effect of GW501516.<br/><br/>Moreover, the PPAR&#946;/&#948; activation by GW501516 also prevented TNF-&#945;-induced NF-&#954;B activation in human HaCaT cells by reducing p65 acetylation through AMPK and SIRT1.</i>