Evaluación ambulatoria del estatus funcional del sistema circadiano humano= Ambulatory assessment of the functional status of the human circadian system

Abstract

OBJETIVOS Esta tesis pretende desarrollar una herramienta de fácil aplicación, fiable, consistente y no invasiva que sea capaz de evaluar el estatus del sistema circadiano. Para conseguir este objetivo, se plantearon los siguientes objetivos específicos: 1. Crear un algoritmo para la evaluación ambulatoria y no invasiva del sistema circadiano mediante la integración de los ritmos de temperatura periférica, actividad motora y posición corporal en la variable compuesta TAP. 2. Validar la variable integrada TAP para la detección de sueño y vigilia en comparación con el gold standard para este propósito, la polisomnografía. Además, se pretende comprobar si TAP mejora la detección de sueño con respecto a las estimaciones obtenidas mediante la actigrafía convencional. 3. Transferir la utilidad de TAP, implementada en un dispositivo de registro ambulatorio en una patente internacional. 4. Evaluar la validez de la variable TAP para la detección de alteraciones circadianas en condiciones patológicas: 4.1. Revisar los conocimientos previos sobre cáncer y ritmos circadianos, prestando especial atención a los tratamientos que tienen en cuenta el sistema circadiano. 4.2. Estudiar las diferencias interindividuales del ritmo de actividad-reposo que podrían potencialmente afectar el resultado del tratamiento en pacientes de cáncer. 4.3. Evaluar cómo los tratamientos cronomodulados afectan la sincronización interna de diferentes ritmos circadianos en pacientes de cáncer. 4.4. Evaluar las perturbaciones circadianas de sujetos con deterioro cognitivo leve con el fin de establecer la utilidad de la variable TAP para evaluar objetivamente la progresión de la enfermedad. METODOLOGÍA En esta tesis, se evaluaron tres ritmos y procesaron con el fin de obtener la variable TAP que después se aplicó en varias condiciones de salud y enfermedad. Ritmo de temperatura Este ritmo se evaluó mediante un sensor de temperatura (Thermochron iButton DS1921H, Dallas, Maxim) cosido a una muñequera de modo que la superficie del sensor quedara en contacto con la arteria radial de la muñeca de la mano no dominante. Ritmo de actividad motora y posición corporal Estos ritmos se evaluaron gracias a un actímetro (Hobo Pendant G Acceleration Data Logger, Massachusetts, USA) colocado en el brazo no dominante mediante un brazalete deportivo. De la información proporcionada por el actímetro, se definieron 2 variables: actividad motora, expresada como grados de cambio de posición y posición corporal, definida como el ángulo entre el eje X y el plano horizontal. Procesamiento de los datos Cada variable se normalizó entre 0 y 1 después de haber eliminado los artefactos mediante inspección visual de los datos. Además, los datos de temperatura se invirtieron de modo que los valores máximos de todas las variables coincidieran en el mismo momento. Después, calculamos la media de las variables normalizadas para cada sujeto obteniendo la variable TAP cuyos valores varían entre 0 (para periodos de reposo) y 1 (para periodos activos). CONCLUSIÓN GENERAL La monitorización circadiana ambulatoria, no invasiva y fiable del estado funcional del sistema circadiano humano es un procedimiento muy útil para la prognosis de ciertas enfermedades como cáncer, deterioro cognitivo leve y perturbaciones del sueño. La monitorización conjunta y la integración de varias salidas del reloj biológico mejora la consistencia de los resultados y facilita la evaluación de la desincronización interna entre diferentes variables rítmicas. De este modo, la variable TAP, basada en la integración de los ritmos de Temperatura periférica, Actividad motora y Posición corporal, ha superado las premisas de alta fiabilidad, aceptación y versatilidad para el estudio ambulatorio y prolongado del estado del sistema circadiano humano en muy distintas situaciones de salud y enfermedad. Además, ha sido posible implementar este algoritmo en un dispositivo bajo patente internacional.

OBJECTIVES This thesis aims to develop a reliable, consistent, non-invasive and easily applied tool based on multivariable recordings, able to depict circadian system status and circadian rhythmic synchrony in humans. In order to pursue this final goal, the following specific objectives were determined: 1. To create a multivariable tool able to reliably and non-invasively ambulatory assess the circadian system status by integrating wrist temperature, motor activity and body position rhythms into the composite TAP variable. 2. To validate this integrated variable for sleep and wake detection against the gold standard for this purpose, the polysomnography and test if TAP improves the detection from that obtained with actigraphy alone. 3. To test the validity of TAP variable in specific pathological conditions with known circadian impairments: 3.1. To review, the previous knowledge on cancer and circadian rhythms, as well as circadian-based treatments for this disease. 3.2. To study the inter-individual differences in rest-activity rhythm, that could potentially affect treatment outcome, in colorectal cancer patients. 3.3. To assess how chronomodulated treatment affects internal synchronization on cancer patients by multivariable recordings. 3.4. To evaluate circadian disturbances in mild cognitively impaired subjects, a previous condition to Alzheimer’s Disease, in order to establish its potential usefulness to objectively assess the disease progression. 4. To transfer the usefulness of TAP implemented in an ambulatory monitoring device for its clinical application and its potential commercialization by an international patent. METHODOLOGY In these PhD, three rhythms were recorded and processed as to obtain an integrated variable TAP in several conditions of health and disease. Temperature rhythm The wrist temperature rhythm was assessed using a temperature sensor (Thermochron iButton DS1921H, Dallas, Maxim) attached to a double-sided cotton sport wrist band, and the sensor surface was placed over the inside of the wrist on the radial artery of the non-dominant hand. Body position and rest-activity rhythm The body position and rest-activity rhythm was assessed using an actimeter (Hobo Pendant G Acceleration Data Logger, Massachusetts, USA) placed on the non-dominant arm by means of a sports band, with its X-axis parallel to the humerus bone. From the information provided by the actimeter, we defined 2 variables: motor activity (A) and body position (P). Motor activity was expressed as degrees of change in position. Body position was calculated as the angle between the X-axis of the actimeter and a horizontal plane. Thus, P oscillated between 0º for maximum horizontality and 90º for maximum verticality. Data processing Each variable was normalized between 0 and 1, after removing artifacts identified by visual inspection of the data. In addition, wrist temperature data were inverted in such a way that maximum values for all variables occurred at the same time. We then calculated the mean of the normalized variables for each subject, obtaining TAP values which range between 0 (for rest periods) and 1 (for active periods). GENERAL CONCLUSION The reliable ambulatory monitoring of circadian system in humans has proven very relevant for disease prognosis in such conditions as cancer, mild cognitive impairments and sleep disturbances. The joint recording and following integration of several clock outputs increase results’ consistency as isolated variable artifacts are minimized by the integration of several variables and enables the calculation of internal desynchronization among different rhythmic variables. TAP, integration of wrist Temperature, motor Activity and body Position rhythms, has supported the premises of high reliability, acceptance and versatility for the long-period ambulatory study of human circadian system status under several conditions of health and disease. Thus, these positive results have facilitated the implementation of TAP’s algorithm in a new device for ambulatory monitoring and registered in an international patent, already in exploitation.