La proteína transportadora de retinol tipo 4 y el retinol en la resección hepática con isquemia y reperfusión

Abstract

La presente tesis se enmarca dentro del estudio de la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), y sus efectos sobre la regeneración, en hígados esteatósicos y no esteatósicos. Uno de los principales riesgos en la cirugía hepática es la hemorragia que se produce durante las resecciones hepáticas. Para reducir este riesgo se realiza una oclusión vascular del flujo sanguíneo que entra en el hígado (isquemia). Si bien esto reduce el sangrado durante la cirugía, hay que tener presente las lesiones provocadas por la interrupción del flujo sanguíneo. Esta lesión hepática por isquemia, se agrava al restablecer el flujo sanguíneo (reperfusión). La esteatosis es la acumulación de cantidades excesivas de triglicéridos y otras grasas en las células hepáticas. Esta acumulación de grasa hepática es un factor de riesgo importante en la cirugía hepática, y se asocia con un mayor índice de complicaciones y mayor mortalidad postoperatoria. Se estima que más del 20% de pacientes programados para resección hepática presentan algún grado de esteatosis y, por lo tanto, es evidente la necesidad de desarrollar estrategias para minimizar los efectos adversos de la lesión por I/R en los hígados esteatósicos. En los últimos años, las investigaciones se han centrado en las adipocitoquinas como potenciales dianas terapéuticas en distintas patologías relacionadas con la obesidad y el síndrome metabólico; y en distintos antioxidantes para disminuir los daños por I/R hepática.

En la presente tesis se investigan el papel del RBP4 - adipocitoquina principalmente sintetizada en el hígado - y del retinol - potente antioxidante - en la lesión hepática por I/R y en el fallo en la regeneración asociada a la hepatectomía parcial en hígados esteatósicos y no esteatósicos.

La memoria consta de 6 capítulos, la bibliografía y un anexo. En la introducción se recopilan los antecedentes sobre resección hepática, lesión por I/R, las estrategias que se han establecido hasta el momento para reducir esta lesión y aumentar la regeneración, y las características de los hígados esteatósicos. El papel del RBP4 y del retinol, así como sus mecanismos de acción se discutirán también en esta sección. En el capítulo 2 se describen los objetivos de la presente tesis. En el capítulo 3 se detalla el diseño experimental y los materiales y métodos utilizados. En el capítulo 4 se describen los resultados obtenidos; y en el capítulo 5 se discuten tales resultados. El último capítulo consiste en las conclusiones obtenidas a partir de los resultados de la presente tesis. La memoria finaliza con una lista exhaustiva de referencias que nos han permitido establecer las hipótesis de partida y complementan la información aportada; y un anexo donde se recogen los artículos principales que han dado lugar a esta tesis doctoral y la lista de artículos complementarios obtenidos en relación con los experimentos desarrollados en estos últimos años.

In this Ph.D thesis we study the ischemia and reperfusion (I/) injury, and its effects on hepatic regeneration in steatotic and non steatotic livers.

In clinical situations, partial hepatectomy (PH) under I/R, is usually performed to control bleeding during parenchymal dissection. Steatosis is the accumulation of excessive amounts of triglycerides and other fats in the liver cells. Hepatic steatosis, a major risk factor for liver surgery, is associated with an increased complication index and increased postoperative mortality after major liver surgery. It is estimated that over 20% of patients scheduled for PH have some degree of steatosis. Therefore, it is needed to develop strategies to minimize the adverse effects of I/R injury in steatotic livers. In recent years, research has focused on adipocytokines as potential therapeutic targets in various diseases associated with obesity and metabolic syndrome, and various antioxidants to reduce hepatic I/R injury.

In this thesis we investigate the role of RBP4 - adipocytokine mainly synthesized in the liver - and retinol - powerful antioxidant - liver injury in I/R and in regeneration failure associated with PH in steatotic and non steatotic livers.