2013-05-22T03:26:57Zhttp://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/71802011-04-13T02:49:14Zhdl_10803_237Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la SalutSubtil Rodriguez, Alicia2011-04-12T16:29:13Z2009-11-032007-06-272009-11-03B.42906-20079788469111925http://www.tdx.cat/TDX-1103109-101245http://hdl.handle.net/10803/7180El gen humano 11-HSD2 es un modelo para investigar la contribución de los efectos de los receptores de esteroides en células de cáncer de mama. El análisis del promotor mostró que la región distal está implicada en la mayor parte de la activación dependiente de hormona. En respuesta a hormona, STAT5A se recluta a la región distal y PR a las regiones distal y proximal del promotor. El reclutamiento de PR se debe a dos mecanismos diferentes, la unión directa de PR a la región proximal, y la implicación vía JAK/STAT en el reclutamiento a la región distal. La inducción del gen 11-HSD2 por hormonas disminuye parcialmente por inhibidores de MAPK y PI3K/Akt y totalmente por inhibidores de JAK/STAT. Así, los efectos citoplasmáticos del PR están implicados en la inducción del gen progesterona. La forma activa de la ARN-polimerasa II es reclutada por la inducción con hormonas a la región distal del promotor 11-HSD2 y la región distal tiene respuesta a hormonas por sí misma, indicando que la inducción del gen por hormonas empieza antes del sitio de inicio de transcripción descrito previamente.The human 11-HSD2 gene is a model to investigate the contribution of steroid hormone receptors effects on a progesterone responsive promoter in breast cancer cells. Deletion analysis of the 11-HSD2 promoter showed that the distal region is involved in most of the hormone-dependent activation. ChIP showed hormone-dependent STAT5A-recruitment to the distal region and PR-recruitment to the distal and proximal promoter regions. Results suggest two different mechanisms of hormone-induced PR-recruitment, since cells stably expressing PR containing a mutated DNA-binding domain have affected hormone-dependent PR-recruitment to proximal promoter, and JAK/STAT pathway inhibition blocks PR-recruitment to distal promoter. Hormone-stimulated 11-HSD2 gene-expression was partially decreased by MAPK and PI3K/AKT pathway inhibitors and totally blocked by JAK/STAT pathways inhibitors, indicating that cytoplasmic PR effects involvement in progestin-induced 11-HSD2 expression. Importantly, upon hormone induction active RNA-polymerase II is recruited from the 11-HSD2 distal promoter region and the distal minimal promoter has hormone-responsiveness by itself, suggesting that progesterone-dependent 11-HSD2 expression starts upstream the previously characterized transcription start site.application/pdfengUniversitat Pompeu FabraADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessTDX (Tesis Doctorals en Xarxa)histonesRNA Pol IIcorrepressorscoactivatorsPI3K / AktMAPKSTAT5AJAK / STATkinaseschromatintranscriptionbreast cancersteroid hormone receptorssteroid hormonesprogesterone11-hydroxysteroid dehydrogenasehistonascorrepresorescoactivadoresquinasascromatinatranscripcióncáncer de mamaprogesteronereceptores esteroides11-hidroxiesteroide deshidrogenadaRegulation of the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 promoter by steroid hormones in breast cancer cells. Convergence of progesterone receptor binding to DNA and JAK/START pathway activationinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionJordan Vallès, Albert