2024-03-19T10:18:19Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/808122017-09-03T17:23:27Zcom_10803_1col_10803_31832
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
author
Martrat Sànchez, Griselda
authoremail
gmartrat@iconcologia.net
authoremailshow
false
director
Genestar, Miquel Àngel
authorsendemail
true
2012-05-10T07:46:48Z
2012-05-10T07:46:48Z
2012-03-16
http://hdl.handle.net/10803/80812
B. 17276-2012
Per aprofundir en les causes genètiques de l’anèmia de Fanconi (FA) i la susceptibilitat al càncer de mama (BrCa), així com en els mecanismes moleculars de reparació del dany al DNA per part de la via de senyalització FA/BrCa, s’ha dut a terme un cribatge massiu d’interaccions proteïna-proteïna per 34 components involucrats en aquesta via. Aquest estudi ha identificat 25 noves interaccions d’alta fiabilitat, la majoria de les quals estan involucrades en la regulació del cicle cel•lular o la resposta al dany al DNA. Algunes d’aquestes interaccions han estat validades mitjançant estudis de co-immunoprecipitació endògena i sobreexpressió en cèl•lules de mamífer. En aquesta tesi doctoral hem caracteritzat la nova interacció entre FANCN/PALB2 ¡ MORF4L1/MRG15. S’han realitzat estudis bioquímics i funcionals amb la finalitat de caracteritzar-la tan molecularment com funcionalment en cèl•lules d’humans, de ratolí i Caenorhabditis elegans. Els resultats obtinguts ens permeten dibuixar un possible mòdul funcional entre BRCA2, PALB2, RAD51 i RPA1 que suggereixen una implicació de MRG15 en la reparació dels trencaments de doble cadena (DSB) en el DNA. Els nostres resultats no mostren alteracions patogèniques de MORF4L1/MRG15 en els pacients FA amb mutació desconeguda.
Pel que fa a l’estudi de dos variants genètiques comunes en el locus MORF4L1, tampoc s’observa una associació significativa amb el risc a càncer de mama entre els portadors de mutació BRCA1 i BRCA2; tot i que s’observa una tendència entre els portadors de mutacions BRCA2. És per aquest motiu, que serà necessari un anàlisi amb sèries de portadors més grans.
Towards a full model of the molecular network altered in Fanconi anemia and breast cancer
Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. There are fiveteen FA complementation groups (FANCs) that encode for proteins of this pathway and three of these genes overlap between FA and BrCa. With the objective to gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we search for novel components through protein physical interaction screens.
Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system (Y2H). Novel interactions were validated through co-immunoprecipitation and co-affinity purification assays. A previously identified co-purifying protein with PALB2 was indentified MRG15 (MORF4L4 gene). Biochemical and functional assays were performed to characterize the molecular interaction in human, mouse and Caenorhabditis elegans. Results obtanined draw molecular and functional relationships with BRCA2, RAD51 and RPA that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15 deficient murine embryonic fibroblast showed intermediate sensitivity to γ-radiation relative to controls and impaired Rad51 foci formation. No alterations or mutations were identified for MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. However, a potential modifier effect for a common genetic variation in MORF4L1 can not be ruled out among BRCA2 mutation carriers.
cat
Anèmia de Fanconi
Càncer de mama
Cáncer de mama
Breast cancer
Reparació del dany al DNA
Variació genètica comuna
Cap a un model complet de la xarxa molecular alterada en l’anèmia de Fanconi i el càncer de mama
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/80812/1/GMS_TESI.pdf
File
MD5
33c65b23ff04336e4850cb8171520513
3400525
application/pdf
GMS_TESI.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/80812/2/GMS_TESI.pdf.txt
File
MD5
2f1045d9e4b765f92797851d35cef564
264564
text/plain
GMS_TESI.pdf.txt