2024-03-28T18:10:27Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/319712024-03-15T10:57:18Zcom_10803_236col_10803_690278
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
author
Corrionero Saiz, Ana
authoremail
anna.corrionero@crg.es
director
Valcárcel, J. (Juan)
authorsendemail
true
2011-06-21T10:29:18Z
2011-06-21T10:29:18Z
2010-12-16
978-84-694-6188-4
http://hdl.handle.net/10803/31971
B. 26245-2011
Alternative splicing provides the cell the ability to generate, from a single gene, multiple protein isoforms, sometimes with different or even antagonistic functions. This process is tightly regulated and alterations in the accurate balance of alternatively spliced mRNAs are a common cause of disease.
The main objective of this thesis has been to understand the molecular mechanisms underlying disease-causing defective splicing. Skipping of Fas death receptor exon 6 leads to decreased Fas-ligand induced apoptosis. We have studied how this event is promoted by a mutation at the 3’ splice site and by the proto-oncogene SF2, leading to Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome and possibly contributing to tumor progression, respectively. Moreover, we have determined the mechanism by which an antitumor drug, Spliceostatin A, alters 3’ splice site recognition and affects alternative splicing.
This thesis underscores the importance of pre-mRNA splicing in disease and how the study of disease-causing aberrant splicing can be used as a tool to understand splicing mechanisms and vice versa.El processament alternatiu del pre-ARNm proporciona a la cèl•lula l’habilitat de generar, a partir d’un únic gen, proteïnes amb funcions diferents i, fins i tot, antagòniques. Aquest procés està altament regulat i desequilibris en l’abundància de les diferent isoformes són causes comunes de malaltia.
L’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat entendre el mecanisme molecular a través del qual problemes en el processament del pre-ARNm causen malalties. L’exclusió de l’exó 6 del receptor de mort cel•lular Fas condueix a una disminució de l’apoptosi en resposta al lligand de Fas. Hem estudiat com una mutació al lloc de processament 3’ d’aquest exó i el proto-oncogén SF2 promouen aquest patró, causant el síndrome autoimmune lifoproliferatiu i possiblement contribuint a la progressió tumorogènica, respectivament. A més, hem estudiat el mecanisme pel qual la droga antitumoral Spliceostatin A altera el reconeixement del lloc de processament 3’ i causa canvis en el processament alternatiu de diversos gens.
Aquesta tesi posa en evidència la importancia del processament del pre-ARNm en malalties i com l’estudi de mutacions que alteren aquest procés i són causa de malaties pot ser utilitzat con una eina per entendre el mecanisme d’aquest processament i viceversa.
eng
RNA recognition motif
Inclusion
Polypyrimidine tract
mRNA
U2 snRNP
Spliceosome
Emparellament de bases
Lloc de ramificació
Exó
Intró
Regulation of mammalian 3' splice site recognition
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/31971/1/tacs.pdf
File
MD5
a7c944f1442ddd3ce8885d377153ca35
3198417
application/pdf
tacs.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/31971/2/tacs.pdf.txt
File
MD5
a8b2f5eb9b1a90b81e9c0419099a630e
346883
text/plain
tacs.pdf.txt