2024-03-28T19:16:06Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/21902019-03-08T11:28:47Zcom_10803_1col_10803_86
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
author
López Moreno, Sònia
authoremail
slopez@clinic.ub.es
authoremailshow
true
director
Miró i Andreu, Òscar
director
Casademont i Pou, Jordi
2011-04-12T13:51:55Z
2006-07-26
2005-12-01
8469002384
http://www.tdx.cat/TDX-0726106-134437http://hdl.handle.net/10803/2190
B.41912-2006
La present Tesi Doctoral comprén vuit estudis científics que investiguen la genètica i el funcionalisme mitocondrial en les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (CMSP) de diferents grups de pacients infectats pel VIH. L'objectiu d'aquests estudis és determinar els efectes tòxics que els antiretrovirals (ARVs) i la pròpia infecció pel VIH poden exercir "in vivo" sobre els mitocondris d'aquest tipus cel·lular. A la introducció es reflecteix la capacitat destructora del VIH sobre les cèl·lules del sistema immunològic, i la capacitat supressora dels ARVs sobre el VIH. Igualment, es fa constar la importància de la biologia mitocondrial per a la viabilitat de qualsevol tipus cel·lular amb metabolisme oxidatiu, el significat i la repercussió clínica que una alteració mitocondrial pot suposar en l'organisme humà. La interacció d'aquests tres factors (VIH, ARVs i mitocondris) pot comprometre la funció mitocondrial i magnificar la susceptibilitat d'aquests orgànuls generadors d'energia a patir qualsevol tipus d'alteració que, en últim terme, es pot manifestar clínicament. Durant els últims 10 anys, la teràpia antiretroviral de gran activitat (TARGA) contra la infecció pel VIH ha aportat grans beneficis als individus infectats, però l'administració crònica del TARGA ha generat l'aparició d'una sèrie d'efectes adversos greus, com per exemple miopatia, polineuropatia, pancreatitis, hiperlactatèmia, acidosi làctica i lipodistròfia (LD), els quals s'han relacionat amb un origen patogènic associat a una disfunció mitocondrial. Les greus conseqüències que poden tenir aquests efectes adversos poden motivar l'abandonament del tractament ARV i conduir al fracàs terapèutic. D'aquí deriva la importància vital de determinar els possibles mecanismes fisiopatològics d'aquestes alteracions, que permetin el control dels efectes secundaris associats al TARGA. Dels estudis presentats deriven les següents conclusions: 1) Els pacients en tractament ARV que han desenvolupat LD presenten alteracions mitocondrials en les CMSP, que s'expressen principalment com a depleció de l'ADN mitocondrial (ADNmt) i disminució de l'activitat enzimàtica dels complexos proteics del sistema de fosforilació oxidativa (sistema OXPHOS) que estan parcialment codificats per l'ADNmt 2) Les alteracions mitocondrials en les CMSP dels pacients VIH positius amb LD no implica disminució important de la capacitat oxidativa mitocondrial en aquest tipus cel·lular 3) La toxicitat mitocondrial dels ARVs és detectable en les CMSP dels pacients VIH positius que reben TARGA en una fase asimptomàtica, abans de que apareixin manifestacions clíniques d'algun efecte secundari greu associat al TARGA 4) L'afectació mitocondrial de les CMSP pels ARVs es manifesta de manera diferent i amb intensitat variable segons la combinació d'ARVs administrada 5) La depleció d'ADNmt present en les CMSP de pacients asimptomàtics que reben TARGA no és utilitzable como a únic marcador de detecció precoç dels efectes secundaris, ja que no sempre implica alteració de la funció oxidativa mitocondrial 6) Existeixen mecanismes cel·lulars compensatoris previs al desenvolupament de la simptomatologia clínica de la toxicitat mitocondrial, que permeten que els pacients asimptomàtics puguin mantenir un contingut normal de les subunitats proteiques que conformen els complexos enzimàtics del sistema OXPHOS i conservar la funció oxidativa mitocondrial inalterada malgrat presentar certa depleció de l'ADNmt 7) La pròpia infecció pel VIH produeix una alteració mitocondrial generalitzada en les CMSP, probablement mediada per mecanismes apoptòtics 8) La pròpia infecció pel VIH indueix l'activació de mecanismes apoptòtics al múscul esquelètic, els quals en aquest teixit no es veuen incrementats addicionalment per l'administració del TARGA ni pel desenvolupament de la LD.
cat
VIH
CMSP
Funcionalisme mitocondrial
Genètica
Antiretrovirals
Efectes de la infecció per VIH i dels fàrmacs antiretrovirals envers el mitocondri: les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica com a model d'estudi
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/1/00.SLM_PREVI.pdf
File
MD5
92766f5ee70dde8f79a84d69a9beb636
118170
application/pdf
00.SLM_PREVI.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/2/01.SLM_INTRODUCCIO.pdf
File
MD5
644b47a57251c70ca8a82e5e045df859
3847131
application/pdf
01.SLM_INTRODUCCIO.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/3/02.SLM_HIPOTESI.pdf
File
MD5
3ccddc0ed61965774b23848641c8a420
76578
application/pdf
02.SLM_HIPOTESI.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/4/03.SLM_OBJECTIUS.pdf
File
MD5
e3f5c154c65e285d5dca3834dacaf31e
76959
application/pdf
03.SLM_OBJECTIUS.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/5/04.SLM_MATERIAL_I_METODES.pdf
File
MD5
c1a516624cded5f8ee51db6d71f97b06
725942
application/pdf
04.SLM_MATERIAL_I_METODES.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/6/05.SLM_RESULTATS.pdf
File
MD5
15210bf58048fd1110aeae9527a8ec4d
1003448
application/pdf
05.SLM_RESULTATS.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/7/06.SLM_DISCUSSIO_GLOBAL.pdf
File
MD5
8c856a2e76778e5b3110c437c2935805
130356
application/pdf
06.SLM_DISCUSSIO_GLOBAL.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/8/07.SLM_CONCLUSIONS_FINALS.pdf
File
MD5
7b58c9542e38f0419a848d4075d332cb
78992
application/pdf
07.SLM_CONCLUSIONS_FINALS.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/9/08.SLM_BIBLIOGRAFIA.pdf
File
MD5
63e2d336a2fc1f2e25c56b146e8ab8e0
162660
application/pdf
08.SLM_BIBLIOGRAFIA.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/10/09.SLM_ANNEX.pdf
File
MD5
f765ccda3872dbac284d180d675d4329
1379285
application/pdf
09.SLM_ANNEX.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/11/09.SLM_ANNEX.pdf.txt
File
MD5
9e88ffd54fc37182ce0ecb7ab7242fc6
304954
text/plain
09.SLM_ANNEX.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/12/08.SLM_BIBLIOGRAFIA.pdf.txt
File
MD5
f6cb7019b0a1660a4365cb999dd643d5
61477
text/plain
08.SLM_BIBLIOGRAFIA.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/13/07.SLM_CONCLUSIONS_FINALS.pdf.txt
File
MD5
4ed173d13dfae69f0a7a18f15cec7abe
2975
text/plain
07.SLM_CONCLUSIONS_FINALS.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/14/06.SLM_DISCUSSIO_GLOBAL.pdf.txt
File
MD5
1e418e0a9098b7f538f6225e109b8802
41516
text/plain
06.SLM_DISCUSSIO_GLOBAL.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/15/05.SLM_RESULTATS.pdf.txt
File
MD5
c4180c82515748f001576ebbca1d39b6
248458
text/plain
05.SLM_RESULTATS.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/16/04.SLM_MATERIAL_I_METODES.pdf.txt
File
MD5
f7962c30d21fb570b36d0a2247aea5d5
43105
text/plain
04.SLM_MATERIAL_I_METODES.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/17/03.SLM_OBJECTIUS.pdf.txt
File
MD5
c9ae6c5ebffc68ae935dc44e4105dfaf
2539
text/plain
03.SLM_OBJECTIUS.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/18/02.SLM_HIPOTESI.pdf.txt
File
MD5
57f482aa7512df171b96a8f3baaad9c6
1886
text/plain
02.SLM_HIPOTESI.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/19/01.SLM_INTRODUCCIO.pdf.txt
File
MD5
83f6fb072ab0b61833166d622010631e
183904
text/plain
01.SLM_INTRODUCCIO.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/2190/20/00.SLM_PREVI.pdf.txt
File
MD5
064dceb54580f7abf9fa9ae8ac0d6682
21641
text/plain
00.SLM_PREVI.pdf.txt