2024-03-29T10:26:13Zhttps://www.tdx.cat/oai/requestoai:www.tdx.cat:10803/18722017-11-17T08:34:03Zcom_10803_1col_10803_69
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
author
Sabater Lleal, Maria
authoremail
msabater@santpau.es
authoremailshow
true
director
Soria, José Manuel
tutor
Vilageliu i Arqués, Lluïsa
2011-04-12T13:43:27Z
2007-01-15
2006-06-19
978846903706
http://www.tdx.cat/TDX-0115107-162640http://hdl.handle.net/10803/1872
B.7819-2007
La trombofilia és la tendència genètica al tromboembolisme venós. Amb la finalitat d'aprofundir en les bases genètiques de la trombofília hereditària, l'objectiu principal d'aquesta tesi és la identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. <br/>En primer lloc, es va calcular l'heretabilitat dels nivells de FVII en un 53%, i mitjançant una anàlisi global del genoma es va localitzar el gen responsable de la variabilitat dels nivells de FVII en la zona 13q, just on es localitza el gen estructural del FVII <i>(F7)</i>. Aquest resultat indica que els factors genètics que determinen la variabilitat de FVII en plasma es troben en el gen estructural. <br/>A continuació es va realitzar una anàlisi genètica exhaustiva i es van obtenir 49 posicions polimòrfiques al llarg del gen <i>(F7)</i>, la majoria canvis d'una sola base (SNPs). A més, mitjançant una anàlisi de l'organització haplotípica de la variació en la seqüència del <i>(F7)</i>, es va observar que existeixen tres clars llinatges d'haplotips que s'han mantingut paral·lelament en la població espanyola per selecció estabilitzadora, molt probablement per un avantatge dels individus heterozigots. L'anàlisi d'associació entre aquests llinatges i els nivells de FVII indica que un d'ells, caracteritzat pels al·lels [-670C, -630G, -402A] està associat a nivells elevats en la població, i un altre, caracteritzat pels al·lels [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] està associat a nivells reduïts.<br/>Les anàlisis posteriors de transfecció <i>in vitro</i> amb els diferents al·lels utilitzant un sistema <i>reporter</i> GFP <i>(Green Fluorescent Protein)</i> van permetre determinar que les variants -323ins10 i -122C tenen un efecte reductor sobre els nivells de proteïna, i que la variant -402A provoca un augment significatiu dels nivells de FVII. Finalment, la nova variant -2989A incrementa també de forma molt significativa els nivells d'expressió. Aquests resultats es confirmen a més en un estudi cas-control amb pacients amb trombosi venosa profunda, així com en dues famílies amb deficiència de FVII. <br/>El disseny, l'estratègia i la metodologia emprades són un bon exemple de com localitzar i identificar <i>loci</i> implicats en caràcters complexes.There is a definite genetic predisposition to venous thromboembolism. The levels of FVII in plasma has been clearly implicated in thrombophilia. The aim of this thesis was to identify and characterize the genetic factors that determine the variability of FVII plasma levels in the Spanish population. <br/><br/>First, the heritability of FVII levels was calculated as 53%indicating a substantial genetic component. A Genome Wide Scan allowed the localization of the responsible gene on the long arm of chromosome 13, exactly where the FVII "(F7)" structural gene has been located. This indicates that the genetic factors that determine FVII variability are localized in the structural gene.<br/>Second, from an exhaustive genetic analysis, we obtained 49 polymorphisms (variants) in the "F7" gene. Further, by an analysis of sequence variations and haplotype organization, three main haplotype lineages were detected that have been maintained presumably by balanced selection, probably due to an advantage of heterozygous individuals. The association analysis among these lineages and the FVII levels indicates that one of these lineages, containing allelic variants [-670C, -630G, -402A] was associated with elevated FVII levels. Also, another lineage, containing allelic variants [-2989A, -401T, -323ins10, -122C] was associated with reduced levels of FVII. <br/>Posterior functional analyses of "in vitro" transfection of the different variants in a "reporter" system with GFP "(Green Fluorescent Protein)" showed that allelic variants -323ins10 i -122C significantly reduce expression levels while allelic variant -402A significantly increases them. The new allelic variant -2989A also increases expression levels significantly. Finally, these results have been confirmed in a case-control study with patients with deep venous thrombosis and in a study of two families with a FVII deficiency. <br/>The strategy and methodology of the present work are good examples of how to localize and identify genes implicated in complex human diseases.
cat
Genòmica
Transmissió hereditària
Predisposició genètica
Trombosi
Malalties cardiovasculars
Identificació dels factors genètics que determinen la variabilitat dels nivells de FVII a la població espanyola. Resultats del Projecte GAIT
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/1/00.MSL_Titol.pdf
File
MD5
c1bb83224baac37139825beffe712f90
184321
application/pdf
00.MSL_Titol.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/2/01.MSL_Glosari.pdf
File
MD5
7f9026cecdf21c8aac881cc9723abdc0
94452
application/pdf
01.MSL_Glosari.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/3/02.MSL_Introduccio.pdf
File
MD5
9735c4812475980407cc954c54c0f45c
435749
application/pdf
02.MSL_Introduccio.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/4/03.MSL_Objectius.pdf
File
MD5
74d89e074c3f64b5a890b249681be5a0
61745
application/pdf
03.MSL_Objectius.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/5/04.MSL_Material_i_Metodes.pdf
File
MD5
75729875bd6d64a9180eeb3cc4e99aac
912402
application/pdf
04.MSL_Material_i_Metodes.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/6/05.MSL_Resum_resultats.pdf
File
MD5
eacda401242a424b0cc10833bc0566bc
116265
application/pdf
05.MSL_Resum_resultats.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/7/06.MSL_Discussio.pdf
File
MD5
dd50ecce802a05fa496bf13e044b4c47
295574
application/pdf
06.MSL_Discussio.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/8/07.MSL_Conclusions.pdf
File
MD5
356e50a46b4a4cf6f7267a462c0b6316
64616
application/pdf
07.MSL_Conclusions.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/9/08.MSL_Bibliografia.pdf
File
MD5
83bfa2bcb93c2463528358c966185f8b
161018
application/pdf
08.MSL_Bibliografia.pdf
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/10/08.MSL_Bibliografia.pdf.txt
File
MD5
f2fdeee57e8b08d19a4cbb16cd99a80b
42926
text/plain
08.MSL_Bibliografia.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/11/07.MSL_Conclusions.pdf.txt
File
MD5
4e1ce48671c3cd326e2529fdec40dc12
3869
text/plain
07.MSL_Conclusions.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/12/06.MSL_Discussio.pdf.txt
File
MD5
4bc825e41c1eaea486be2d6b9c53a05b
44343
text/plain
06.MSL_Discussio.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/13/05.MSL_Resum_resultats.pdf.txt
File
MD5
c16d8446318becff67d7449f16e04fcd
15340
text/plain
05.MSL_Resum_resultats.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/14/04.MSL_Material_i_Metodes.pdf.txt
File
MD5
4db4be1549d4648ddbb932eecf5c529a
73653
text/plain
04.MSL_Material_i_Metodes.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/15/03.MSL_Objectius.pdf.txt
File
MD5
01e4008bc4b1e4498324d6a46df3b88a
1596
text/plain
03.MSL_Objectius.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/16/02.MSL_Introduccio.pdf.txt
File
MD5
1a9e1833c275f6b5acea4f2f4e4fe20d
106210
text/plain
02.MSL_Introduccio.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/17/01.MSL_Glosari.pdf.txt
File
MD5
ac7c59a8128850fc4003a0524ae2f256
6829
text/plain
01.MSL_Glosari.pdf.txt
URL
https://www.tdx.cat/bitstream/10803/1872/18/00.MSL_Titol.pdf.txt
File
MD5
cd1d22774c2ca9a735888752397173c3
16658
text/plain
00.MSL_Titol.pdf.txt